به گزارش پایگاه اطلاع رسانی بنیان، پیری یک پاسخ سلولی به انواع سیگنال‌های استرس است که با خروج پایدار از چرخه سلولی و تغییرات عمده در مورفولوژی و فیزیولوژی سلول مشخص می‌شود. در حالی که بیشتر تحقیقات در مورد پیری بر روی سلول‌های غیرسرطانی انجام شده است، بدیهی است که سلول‌های سرطانی نیز می‌توانند پاسخ پیری را ایجاد کنند. در این بررسی، چگونگی القای پیری در سلول‌های سرطانی را مورد بحث قرار می‌دهیم. 
القای پیری در تومورها
پیری ناشی از انکوژن
پیری سلولی به عنوان یک مکانیسم محافظتی قدرتمند در برابر تومورزایی عمل می‌کند. فعال شدن انکوژن‌ها، مانند HRASV12، باعث توقف رشد می‌شود که به آن پیری ناشی از انکوژن (OIS) گفته می‌شود، که برای اولین بار در سال 1997 در داخل بدن نشان داده شد. پس از این، در سال 2005، مفهوم OIS در مدل‌های سرطان‌زایی متعدد، از جمله لنفوم، سرطان پروستات، آدنوم ریه، غده هیپوفیز هیپرپلاستیک و ملانوسیتی گسترش یافت. به همین ترتیب، از دست دادن ژن‌های سرکوب‌کننده تومور، مانند Pten، می‌تواند باعث پیری در اپیتلیوم اولیه پروستات شود که به آن پیری سلولی ناشی از، از دست دادن PTEN (PICS)  گفته می‌شود. مسیر p53 نقش اصلی را در OIS و PICS ایفا می‌کند. در OIS، فعال شدن انکوژن‌ها منجر به آسیب DNA می‌شود. این به نوبه خود p53 را فعال می‌کند که باعث پیری می‌شود. 
شیمی درمانی و پرتودرمانی
علیرغم توانایی تومورهای بدخیم برای فرار از پیری، هنوز هم می‌توان آن‌ها را مجبور کرد تا با استفاده از درمان‌هایی که منجر به پیری ناشی از درمان می‌شود، وارد یک حالت پیری کرد. درمان‌های ضد سرطان مرسوم، مانند شیمی‌درمانی یا رادیوتراپی، برای القای پیری در سلول‌های سرطانی شناخته شده‌اند. دوزهای پایین شیمی درمانی به ویژه باعث ایجاد حالت سلولی پیر در سلول‌های سرطانی انسان می‌شود، در حالی که آپوپتوز در دوزهای بالاتر القا می‌شود. این یافته ممکن است توضیح دهد که چرا اغلب تنها یک زیرمجموعه از سلول‌های سرطانی در پاسخ به شیمی درمانی یا رادیوتراپی‌های مرسوم پیر می‌شوند زیرا پاسخ پیری تنها در یک پنجره خاص از آسیب DNA ایجاد می‌شود. از نظر مکانیکی، بسیاری از شیمی‌درمانی‌ها باعث آسیب DNA در سلول‌های سرطانی می‌شوند، که از طریق فعال‌سازی ATM-CHK2 و ATR-CHK1 کیناز مسیرهای به هم پیوسته p53-RB باعث پیری می‌شود. مهارکننده‌های توپوایزومراز I و II، مانند دوکسوروبیسین، اتوپوزید و کمپتوتسین، به طور گسترده برای درمان انواع سرطان استفاده می‌شوند و نشان داده شده است که پیوند مجدد رشته‌های DNA را پس از باز شدن سوپرپیچ‌پیچ نادرست می‌کنند. این منجر به آسیب عظیم DNA و افزایش بیان p53 و اهداف پایین دست آن CDKN1A و PAI1 (همچنین به عنوان SERPINE1 شناخته می‌شود) و متعاقباً باعث پیری می‌شود. 
مهار چرخه سلولی
یکی از مشخصه‌های سلول‌های پیر، تنظیم مثبت پروتئین‌های مهارکننده کیناز وابسته به سیکلین (CDK) مانند INK4A و p21 است که باعث توقف چرخه سلولی می‌شود. در مقابل، سلول‌های سرطانی اغلب دارای سطوح بالای CDK برای پیشرفت در چرخه سلولی هستند. بنابراین، داروهایی که CDKs را مهار می‌کنند یا سطوح پروتئین‌های مهارکننده CDK را افزایش می‌دهند، در حال حاضر برای استفاده در درمان سرطان القاکننده پیری مورد بررسی قرار می‌گیرند. به طور خاص، CDK4 و CDK6 (که از این به بعد CDK4/6 نامیده می‌شود) برای پیشرفت از فاز G1 به S چرخه سلولی مهم هستند و در تعدادی از سرطان‌های انسانی بیش از حد بیان می‌شوند. مهارکننده‌های CDK4/6 عملکرد INK4A را تقلید می‌کنند و قادر به القای پیری در سلول‌های سرطانی مختلف هستند. سه مهارکننده CDK4/6 - palbociclib، abemaciclib و ribociclib - توسط FDA برای درمان سرطان پیشرفته پستان تایید شده‌اند. با این حال، ذکر این نکته مهم است که تأیید بر اساس کنترل تومور بود و نه به طور خاص بر اساس توانایی القای پیری.
مهار تلومراز
سلول‌های سرطانی معمولاً با فعال‌سازی مجدد فعالیت تلومراز، این امر را دور می‌زنند. تا به امروز، ترکیبات متعددی که کمپلکس تلومراز را مهار می‌کنند، به عنوان کاندیدای درمان ضد سرطان شناسایی شده‌اند. در این میان، BIBR15 و GRN163L مهارکننده‌های قوی تلومراز هستند که به طور موثر پیری را القا می‌کنند و تکثیر سلول‌های سرطانی را سرکوب می‌کنند. 
تعدیل کننده‌های اپی ژنتیک
روش دیگر برای القای پیری، تعدیل اپی ژنوم سلول‌های سرطانی است. دسیتابین متیل ترانسفرازهای DNA را مهار می‌کند و باعث دمتیلاسیون نواحی غنی شده با CpG در پروموتر CDKN2A می‌شود و باعث بیان و پیری INK4A و ARF می‌شود. Vorinostat، یک مهارکننده هیستون داستیلاز، همچنین می‌تواند بیان ژن‌های سرکوب‌کننده تومور متعدد، مانند CDKN2A و TP53 را تنظیم کند و می‌تواند از طریق این دو مسیر اصلی در رده‌های مختلف سلول سرطانی، پیری را القا کند.
هدف قرار دادن سرکوبگرهای تومور یا انکوژن‌ها
شروع و حفظ پیری سلولی وابسته به p53 است که اغلب در سلول‌های سرطانی مختل می‌شود. در مدل‌های موش، ترمیم ژنتیکی Trp53 با القای پاسخ پیری منجر به رگرسیون سارکوم‌ها و کارسینوم‌های کبدی می‌شود، در حالی که یک پاسخ آپوپتوز برای رگرسیون لنفوم مشاهده شد. علاوه بر این، القای پیری با تنظیم مثبت SASP و جذب سلول‌های ایمنی به تومور همراه بود که نشان‌دهنده پاکسازی کارآمد سلول‌های سرطانی پیر است. در حال حاضر، چندین ترکیب فعال کننده p53 در حال توسعه هستند. برای مثال، مهارکننده‌های MDM2 nutlin 3 و RG7112 می‌توانند با تعامل p53-MDM2 تداخل داشته باشند و نتایج امیدوارکننده‌ای را در القای پیری در تومورهایی که نوع وحشی TP53 را در مدل‌های رده سلولی سرطان انسان حفظ می‌کنند، نشان دهند. 
اثرات سلول‌های پیر در تومورها
فاکتورهای SASP تا حدودی با تقویت توقف رشد پیر و/یا با ارتقای نظارت ایمنی، سرطان را سرکوب می‌کنند. سلول‌های پیری ناشی از انکوژن و درمان، سیتوکین التهابی IL-1α را ترشح می‌کنند که آغازگر و تنظیم‌کننده مهم SASP است. IL-1α یک پاسخ التهابی اتوکرین را از طریق فعال‌سازی NF-kB ایجاد می‌کند که منجر به رونویسی IL-6 و IL-8 می‌شود. متعاقباً، این سایتوکاین‌های التهابی توقف تکثیر پیری را از طریق افزایش تولید گونه‌های فعال اکسیژن و پاسخ آسیب پایدار به DNA، به‌ویژه در سلول‌های پیری ناشی از انکوژن، تقویت می‌کنند. علاوه بر این، IL-1α همچنین واسطه پیری پاراکرین در سلول‌های همسایه برای سرکوب پیشرفت تومور است. 
هدف قرار دادن سلول‌های سرطانی پیر با عوامل سنولیتیک
یکی از مشخصه‌های سلول‌های پیر، تغییر در ساختار کروماتین است که منجر به تغییر در بیان ژن می‌شود. این تغییرات می‌تواند فرآیندهای اساسی مانند تنظیم آپوپتوز را تحت تاثیر قرار دهد و منجر به کسب آسیب پذیری‌های جدید مخصوصا سلول‌های پیر می‌شود که می‌توانند به طور انتخابی توسط داروهایی که می‌توانند به عنوان عوامل سنولیتیک عمل کنند مورد هدف قرار گیرند. چنین ترکیباتی ممکن است در ترکیب با یا زمانی که به طور متوالی با درمان‌های القا کننده پیری استفاده می‌شوند، کاربرد بالینی داشته باشند.
چالش دیگری که مطمئناً منحصر به درمان‌های مبتنی بر پیری نیست، موضوع ناهمگونی تومور است. ناهمگونی تومور منجر به پاسخ‌های دارویی متغیری می‌شود که ممکن است اثربخشی القای پیری را در تومورها محدود کند. سلول‌های پیر می‌توانند فنوتیپ پیر را از طریق SASP به سلول‌های غیرپیری اطراف تومورها گسترش دهند. با این حال، این تا کنون ثابت نشده است. علاوه بر این، چنین اثرات اطرافیان را می‌توان با ریزمحیط تومور محلی شکل گرفته توسط SASP سلول‌های پیر تقویت کرد. 
پایان مطلب/.