به گزارش پایگاه اطلاع رسانی بنیان، مطالعه جدیدی که توسط  Ran Elkon و  Ruth Ashery-Padan و همکارانش از دانشگاه تل آویو انجام شد، یک عامل خطر ژنتیکی ناشناخته را برای دژنراسیون ماکولا (AMD) با ترکیب نقشه‌ای از مکان‌های تنظیم کننده ژن با جایگاه‌های مرتبط با بیماری نشان داد. این کشف باعث پیشرفت دانش در مورد علت اصلی کاهش بینایی در بزرگسالان می‌شود. این یافته‌ها اخیرا در مجله PLOS Biology منتشر شده است. فاکتورهای رونویسی خاص بافتی (TFs)، ترانسکریپتوم را از طریق ارتباط با مناطق تنظیمی غیرکدکننده (سیستروم) کنترل می‌کنند. شناسایی ترکیبی از TFs که سرنوشت سلولی خاص را دیکته می‌کنند، سیستروم‌های خاص آن‌ها و بررسی نقش آن‌ها در صفات پیچیده انسانی همچنان یک چالش بزرگ است. در اینجا، ما بر روی اپیتلیوم رنگدانه‌دار شبکیه (RPE)، که یک بافت ضروری برای رشد و عملکرد شبکیه و همچنین بافت اولیه متاثراز  دژنراسیون ماکولا وابسته به سن (AMD) است تمرکز کردیم، زیرا ماکولا یکی از دلایل اصلی کوری است. با ترکیب یافته‌های مکانیکی در RPE انسانی مشتق‌شده از سلول‌های بنیادی، مطالعات عملکردی in vivo در موش‌ها و آنالیزهای رونویسی و پروتئومی، ما نشان دادیم که برای تنظیم رونوشت RPE ، TFs کلیدی LHX2 و OTX2 با هم در مجموعه رونویسی حاوی LDB1 و SWI/SNF (BAF) عمل می‌کنند. گونه ژنتیکی که با تغییر بیان TRPM1 در RPE از طریق تعدیل فعالیت رونویسی LHX2 روی پروموتر آن، بر خطر AMD تأثیر می‌گذارد. در مجموع، سیستروم گزارش شده LHX2 و OTX2، ژن‌های پایین دست شناسایی شده و عوامل مشترک برهم کنش، مجموعه رونویسی RPE را نشان می‌دهند و یک پلی مورفیسم تک نوکلئوتیدی  (SNP) را در بیماری چند عاملی کور کننده مشترک AMD آشکار می‌کنند.

عملکرد ماکولا در بینایی چشم

در واقع ماکولا بخشی از شبکیه چشم است که دارای حساسیت بالایی به نور است، دژنراسیون ماکولا وابسته به سن (AMD) یکی از دلایل اصلی کوری است  زیرا سلول‌های تشکیل دهنده آن، سلول‌های گیرنده نوری مخروطی و میله‌ای را شامل می‌شوند. این بخش از شبکیه همچنین حاوی لایه‌ای به نام اپیتلیوم رنگدانه شبکیه (RPE) است که چندین عملکرد مهم از جمله جذب نور، پاکسازی ضایعات سلولی و حفظ سلامت سایر سلول‌های چشم را دارد. با توجه به اینکه سلول‌های RPE وظیفه محافظت و تغذیه سلول‌های گیرنده نوری چشم را عهده دار هستند، جایگزینی سلول‌های پیر و تحلیل‌رفته RPE با سلول‌های جدید رشد یافته از سلول‌های بنیادی جنینی انسان، به عنوان یکی از امیدوارکننده‌ترین استراتژی‌های درمانی برای دژنراسیون ماکولای مرتبط با سن محسوب می‌شود.

علت اصلی دژنراسیون ماکولا

علت اصلی دژنراسیون ماکولا در بزرگسالی (AMD) به دلیل خرابی در عملکرد اپیتلیوم رنگدانه‌ای شبکیه (RPE) است، اپیتلیوم رنگدانه‌ای شبکیه، لایه‌ای از بافت بین گیرنده‌های نوری است که نور را تشخیص می‌دهند و کوریوکاپیلاریس که تغذیه شبکیه را فراهم می‌کند. با درک اهمیت RPE در توسعه AMD، نویسندگان این مطالعه بر روی بررسی نقش یک فاکتور رونویسی به نام LHX2 تمرکز کردند. تجزیه و تحلیل تیم جهش یافته موش نشان داد که LHX2 نقش مهمی در توسعه RPE ایفا می‌کند. بنابراین در این مطالعه محققین با از بین بردن فعالیت LHX2 در RPE مشتق شده از سلول‌های بنیادی انسانی، آنها دریافتند که بیشتر ژن‌های آسیب‌دیده کاهش یافته‌اند، که این خود نشان می‌دهد LHX2 احتمالاً نقش یک فعال‌کننده رونویسی را دارد که به مکان‌های تنظیمی روی ژنوم که برای افزایش فعالیت ژن‌های دیگر است متصل می‌شود. نویسندگان دریافتند که یک ژن تحت تأثیر به نام OTX2 با LHX2 برای تنظیم بسیاری از ژن‌ها در RPE همکاری می‌کند.  با نقشه برداری از مکان‌های ژنومی که OTX2 و LHX2 می‌توانستند به آنها متصل شوند، آنها نشان دادند که 68٪ از آنهایی که LHX2 متصل شده بودند به OTX2 نیز متصل هستند (در مجموع 864 مکان)، که این یافته نشان می‌دهد آنها احتمالاً با هم همکاری می‌کنند تا فعالیت مجموعه بزرگی از ژن‌ها را ارتقا دهند که در توسعه و عملکرد RPE نقش دارد.

روش مطالعه شده در این آزمایش

یک روش رایج برای یافتن ژن‌هایی که ممکن است در ایجاد یک بیماری نقش داشته باشند، انجام یک مطالعه ارتباطی گسترده ژنومی (GWAS) است که تفاوت‌های توالی ژنومی را بین افراد (که پلی‌مورفیسم‌های تک نوکلئوتیدی یا SNP نامیده می‌شوند) که همزمان با بیماری رخ می‌دهند، شناسایی می‌کند. قبلاً چنین مطالعات متعددی در AMD انجام شده است. با این حال، یک GWAS به خودی خود نمی‌تواند یک مکانیسم را کشف کند. در اینجا، نویسندگان داده‌های اتصال LHX2/OTX2 خود را با داده‌های GWAS مقایسه کردند تا تغییراتی را که بر اتصال فاکتورهای رونویسی تأثیر می‌گذارد و در نتیجه ممکن است به بیماری کمک کند، بررسی کنند.

نتایج کسب شده از مطالعه

نتایج نشان داد که یکی از این مکان‌های اتصال در ناحیه پروموتر ژنی به نام TRPM1 قرار داشت که قبلاً به AMD مرتبط شده بود و دریافت که نوع توالی در آن مکان قدرت اتصال LHX2 را تغییر می‌دهد. نسخه به اصطلاح C آن را قوی‌تر از نسخه T پیوند می‌داد، و فعالیت ژن TRPM1 زمانی که آلل C به جای آلل T وجود داشت، بیشتر بود. نتایج مطالعه نشان می‌دهد که افزایش خطر شناخته شده قبلی AMD از نوع شناسایی شده در GWAS به دلیل کاهش اتصال فاکتور رونویسی LHX2 به پروموتر ژن TRPM1 و در نتیجه کاهش فعالیت این ژن است. . این ژن یک کانال یونی غشایی را کد می‌کند و مطالعات قبلی نشان داده است که جهش در این ژن باعث اختلال بینایی نیز می‌شود. نویسندگان می‌گویند: «مطالعه ما نشان می‌دهد که چگونه ترسیم تنظیم‌کننده‌های رونویسی خاص بافت، محل‌های اتصال آن‌ها در سراسر ژنوم و شبکه‌های تنظیم‌کننده ژن پایین‌دست آن‌ها می‌تواند بینش‌هایی را درباره آسیب‌شناسی یک بیماری ارائه دهد.

Ashery-Padan در آخر افزود: "یافته‌های ما یک کمپلکس تنظیمی متشکل از LHX2 و OTX2 را نشان می‌دهد که رشد و نگهداری اپیتلیوم رنگدانه‌ای شبکیه، که یک بافت مهم عملکرد بینایی را تشکیل می‌دهد را کنترل می‌کند. آنالیزهای ژنومی بیشتر مناطق ژنومی محدود شده توسط دو عامل رشدی را به ژنتیک بیماری شایع و چندعاملی کور کننده دژنراسیون ماکولا وابسته به سن (AMD) مرتبط می‌کند.

پایان مطلب/.