به گزارش پایگاه اطلاع رسانی بنیان، محققان دانشگاه آلاباما مکانیسم مهمی را برای چگونگی ادغام سیگنال‌های محیط با اطلاعات ژنتیکی برای تأثیرگذاری بر نورون‌های دوپامینرژیک معرفی کردند و نشان دادند که جهش‌های ژن TNK2 منجر به انحطاط نورون‌های تولیدکننده دوپامین و در نتیجه پاتولوژی بیماری پارکینسون می‌شود. در یافته‌هایی که در مقاله‌ای که اخیراً در مجموعه مقالات آکادمی ملی علوم منتشر شده است، محققان راه‌های درمانی ناشناخته‌ای را باز می‌کنند که می‌تواند بر چگونگی تنظیم نیروهای خارج از بدن به محافظت از سلول‌های مغز یا نورون‌ها باز کند. دکتر Guy Caldwell، استاد پژوهشی برجسته دانشگاه در علوم زیستی، که آزمایشگاه او رهبری این تحقیق را بر عهده داشت، گفت: «راهکار این مطالعه یک بسته درمانی جادویی نیست، اما این کار چیزهای زیادی در مورد احتمالات جدید برای درمان به ما می‌گوید. ما شواهد محکمی در مورد اینکه چگونه این ترکیب ژنتیکی و مکانیزم محیطی بر تخریب عصبی تأثیر می‌گذارد نشان دادیم، اما نحوه بهره برداری از آن در حوزه بعدی کشف است.»

بیماری پارکینسون

مرگ پیشرونده نورون‌های دوپامین زمینه‌ساز شروع و علائمی است که معمولاً با بیماری پارکینسون مرتبط است، مانند ایجاد لرزش‌های غیرارادی. در واقع هنگامی که یک بیمار پارکینسون شروع به نشان دادن علائم بیماری می‌کند، احتمالاً 50 تا 80 درصد از نورون‌های دوپامین در بدن خود را از دست داده است. در حال حاضر هیچ درمان یا درمانی برای پیشگیری یا متوقف کردن این بیماری که بیش از 10 میلیون نفر را در سراسر جهان تحت تاثیر قرار می‌دهد وجود ندارد و سالانه بیش از 60000 آمریکایی مبتلا به این بیماری تشخیص داده می‌شوند. در مطالعه اخیر این گروه نورون‌هایی را که ماده شیمیایی دوپامین تولید می‌کنند را مورد بررسی قرار داده است. زیرا از دست دادن تدریجی نورون‌های دوپامینرژیک یکی از نشانه‌های پاتولوژیک بیماری پارکینسون (PD) است. بنابراین تمایز بین انعطاف پذیری یا حساسیت به تخریب عصبی در PD نتیجه ترکیبی استعداد ژنتیکی و عوامل محیطی است، که دومی اغلب به صورت تغییراتی در بیان ژن که به طور هماهنگ توسط مولکول‌های RNA کوچک کنترل می‌شود، ظاهر می‌گردد. این تحقیق یک همگرایی عملکردی پروتئین‌هایی را نشان می‌دهد که جذب دوپامین و RNA‌های کوچک را تعدیل می‌کنند، تجزیه و تحلیل جهش در ژن TNK2 اهمیت بالینی این رابط را برجسته تر می‌کند، به طوری که انواع خاص ژن‌های مرتبط با بیمار PD باعث افزایش فعالیت پروتئین TNK2 می‌شود که منجر به تخلیه دوپامین سیناپسی، انتقال پایدار مولکول‌های RNA تنظیمی کوچک و تخریب عصبی می‌گردد.

 ارتباط میان ژن  TNK2 با بیماری پارکینسون

این تحقیق جدید نشان می‌دهد که چگونه یک پروتئین خاص در بدن، TNK2، به‌عنوان یک نوع تنظیم کننده عمل می‌کند، زیرا این پروتئین بیان ژن‌های خاصی را بالا یا پایین می‌کند و از این طریق به طور موثری سطوح دوپامین را برای بهینه‌سازی عملکرد و بقای نورون‌ها تنظیم می‌کند. در مقابل، جهش در ژن TNK2 انسانی منجر به انحطاط نورون‌های تولیدکننده دوپامین می‌شود که منجر به پارکینسون می‌شود. دکتر Kim Caldwell، استاد علوم زیستی، و دکتر Han-A Park، استادیار تغذیه انسانی، و شش دانشجوی UA این مقاله را در PNAS منتشرکردند. آزمایشگاه Caldwell بودجه ای را از مؤسسه ملی بهداشت دریافت کرد تا عوامل مولکولی را شناسایی کند که بر انعطاف پذیری یا مستعد بودن فرد در برابر تخریب نورون دوپامین تأثیر می‌گذارد. در واقع این تحقیق به اپی ژنتیک می‌پردازد، مطالعه مکانیسم‌هایی که ژن‌ها را در پاسخ به عوامل استرس زای محیطی خارج و خاموش می‌کند. محققان UA کشف تقاطعی را گزارش کردند که در طی آن فرایند به دنبال آن هستند که با کنترل تلفیقی و همزمان سطوح دوپامین و تنظیم پاسخ اپی ژنتیکی و استفاده از تأثیر ترکیبی آن‌ها سبب حفظ سلامت نورون‌ها شوند. با توجه به انواع عملکردها و رفتارهای بیولوژیکی مهم مربوط به دوپامین، پیامدهای این تحقیق شامل راه‌های بالقوه برای تأثیرگذاری بر شرایط طیفی از بیماری‌ها مانند افسردگی و اسکیزوفرنی تا اعتیاد و پارکینسون است.

استفاده از کرم‌ها برای رمزگشایی معنای تغییرات ژنتیکی در انسان

برای این مطالعه، محققان ژن‌های کرم‌های گرد کوچک معروف به C. elegans را با تقلید از جهش‌های موجود در بیماران تغییر دادند. این کرم‌ها تقریباً نیمی از ژن‌های خود را با انسان‌ها به اشتراک می‌گذارند، و ویژگی‌های اساسی آن‌ها امکان آزمایش ارزان و سریع برای طیف وسیعی از بیماری‌های عصبی را فراهم می‌کند. محققان UA می‌توانند اثرات مشابه پارکینسون را در نورون‌های دوپامین کرم، به عنوان نمونه‌ای برای آزمایش از دست دادن نورون‌ها در مغز انسان به عنوان بخشی از این بیماری، ایجاد کنند. یافته‌های قبلی با استفاده از مدل‌های کرم آزمایشگاه Caldwell به‌طور مکرر به نتایجی منجر شده است که بعداً در تحقیقات انسانی تأیید شد، و مطالعه مورد بحث در این مقاله تأیید قوی دیگری از کرم به‌عنوان یک مدل بالینی برای تحقیقات بیماری‌های عصبی است. Caldwell گفت: «این تحقیق نشان می‌دهد که چگونه می‌توانیم از سیستمی مانند کرم‌ها برای رمزگشایی معنای تغییرات ژنتیکی در انسان استفاده کنیم.

شباهت عملکردی نسخه ژن انسانی با ژن حیوانی

اگرچه ژن TNK2 انسانی، با نسخه ژن کرم به نام SID-3، کمی متفاوت است، اما سطوح دوپامین را در کرم‌ها به همان روشی که TNK2 در انسان کنترل می‌کند، کنترل می‌کند. پروتئین انسانی TNK2 برای کمک به تولید و بازسازی مجدد دوپامین در نورون‌ها شناخته شده است، در حالی که SID-3 در کرم‌ها به تنظیم کننده انتقال تکه‌های یک نوع از مولکول‌های کوچک، متحرک و دو رشته‌ای RNA به نام microRNA که در پاسخ به محیط‌زیست عمل می‌کنند، معروف است.  اما هنگامی که پروتئین TNK2 جهش می‌یابد، همانطور که در بیماران پارکینسونی یافت می‌شود، میکروRNA اضافی را تحویل می‌دهد و به طور مداوم ژن‌هایی را که به طور معمول تعادل دوپامین را در نورون‌های دوپامین را حفظ می‌کنند، را سرکوب می‌کند. این همچنین باعث می‌شود که TNK2 به طور همزمان مقدار زیادی دوپامین را تولید کند و دوپامین اضافی را نیز از فضای بین نورون‌ها که سیناپس نامیده می‌شود، حذف کند.

یافته‌های بدست آمده از مطالعه

این مطالعه با معرفی این ترکیب ژنی و کاهش دوپامین سیناپسی و معرفی نقص عملکرد آنها در سرکوب ژن‌های دخیل در محافظت عصبی، توضیح می‌دهد که چرا بیماران مبتلا به جهش TNK2  علایم بیماری پارکینسون را نشان می‌دهند. این مطالعه مستقیماً نشان داد که پروتئین جهش یافته برای مدت طولانی فعال می‌ماند و تعادل دوپامین مورد نیاز برای عملکرد طبیعی را از سلول‌های عصبی سلب می‌کند. دوپامین به شدت در بدن تنظیم می‌شود و کمی تغییر در سطح دوپامین می‌تواند تأثیر عمیقی بر عملکرد مغز داشته باشد. کالدول گفت: با مهندسی کردن کرم‌ها برای تقلید جهش‌های بیمار، ما نشان دادیم که پروتئین TNK2 برای مدت طولانی باقی می‌ماندولی آنطور که باید رفتار نمی‌کند، و این عدم تعادل منجر به تخریب عصبی می‌شود.» پارک، استادیار تغذیه انسانی و شاگردش، مکانیسم مشابهی را برای تنظیم سطح TNK2 در نورون‌های کشت‌شده در آزمایشگاه از موش‌ها نشان دادند. اینمطالعه به اهمیت یافته‌های بدست آمده از کرم را برای پستانداران گسترش داده و به مثمر ثمر بودن تحقیقات آینده اشاره کرده است.

پایان مطلب/.