به گزارش پایگاه اطلاع رسانی بنیان، بیماری پارکینسون (PD) یک بیماری عصبی پیشرونده است که اندام‌های محیطی و همچنین سیستم عصبی مرکزی را تحت تاثیر قرار می‌دهد و نقش اساسی التهاب عصبی را در پاتوفیزیولوژی آن دارد. مطالعات نوروهیستولوژیک و تصویربرداری عصبی از حضور فرآیندهای التهابی عصبی در حال انجام و مرحله نهایی در PD حمایت می‌کنند. علاوه بر این، مطالعات متعددی در مورد خون محیطی و مایع مغزی نخاعی از بیماران مبتلا به PD، تغییراتی را در نشانگرهای التهاب و جمعیت سلول‌های ایمنی نشان می‌دهد که می‌تواند التهاب عصبی را شروع یا تشدید کند و روند تخریب عصبی را تداوم بخشد. تعدادی از ژن‌های بیماری و عوامل خطر به عنوان تعدیل کننده‌های عملکرد ایمنی در PD شناسایی شده‌اند و شواهدی مبنی بر نقش قرار گرفتن در معرض ویروسی یا باکتریایی، آفت کش‌ها و تغییرات در میکروبیوتای روده در پاتوژنز بیماری در حال افزایش است.

التهاب در پاتوژنز و پیشرفت PD

با توجه به اینکه سن بزرگ‌ترین عامل خطر برای بسیاری از بیماری‌های تخریب‌کننده عصبی است، پیری سیستم ایمنی کم‌توجه‌شده‌ترین و کمتر مطالعه‌شده‌ترین عامل کمک‌کننده در زمینه تخریب عصبی است. ایمونوسانس با دو ویژگی اصلی مشخص می‌شود، یعنی نقص ایمنی اکتسابی در سن و التهاب. التهاب با تولید بیش از حد در سطح پایین واسطه‌های التهابی در گردش یا سیتوکین‌ها - به ویژه پروتئین واکنشی C (CRP)، IL-6 و فاکتور نکروز تومور (TNF) - از سلول‌های ایمنی ذاتی و سازگار مزمن تحریک شده مشخص می‌شود.

مصونیت ذاتی

میکروگلیاها به طور متراکم در جسم سیاه فشرده و مخطط مغز پرجمعیت هستند (مناطقی که هر دو در PD تحت تأثیر قرار می‌گیرند). یکی از اولین شواهدی که التهاب عصبی را با پاتوژنز PD مرتبط می‌کند، در سال 1988 به دست آمد. تعداد میکروگلیاهای HLA-DR+ با انحطاط عصبی در سراسر مسیر nigrostriatal افزایش می‌یابد. میکروگلیاهای فعال شده تا حدی مسئول سطوح بالا TNF، IL-1β، TGFβ، IL-6، گونه‌های اکسیژن فعال (ROS)، گونه‌های اکسید نیتریک و پروتئین‌های پروآپوپتوز موجود در ماده سیاه کامپکتا، جسم مخطط و مایع مغزی نخاعی هستند. در بیماران مبتلا به PD، اما سطح فعال شدن میکروگلیال با شدت بالینی ارتباط نداشت. استفاده از یک لیگاند PET نسل اول به محققان این امکان را داد که به این نتیجه برسند که میکروگلیا در مراحل اولیه بیماری فعال می‌شود و باعث می‌شود که التهاب عصبی در مناطق آسیب پذیر مغز مرتبط با PD تحریک شود. با این حال، دقت و تفسیر اتصال رادیو لیگاند TSPO ممکن است تحت تأثیر تعدادی از مسائل مانند پلی‌مورفیسم‌های TSPO که با لیگاندهای نسل دوم یافت می‌شوند، چگالی کم TSPO در مغز سالم و بیان چند سلولی، از جمله سلول‌های نفوذی از محیط باشد.

مصونیت اکتسابی

شواهد فراوان نقش ایمنی اکتسابی را در پاتوژنز بیماری نشان می‌دهد. در همان مطالعه اولیه که میکروگلیا HLA-DR+ را در مغز بیماران مبتلا به PD شناسایی کرد، محققین نشان دادند که سلول‌های CD3+ T به مغز بیماران مبتلا به PD نفوذ می‌کنند، یافته‌ای که در مطالعات دیگر و در مدل‌های حیوانی تکرار شده است. مطالعات بعدی بر روی زیرمجموعه‌های سلول‌های T در مغز و محیط اطراف متمرکز شده‌اند تا نقش آن‌ها در پاتوژنز التهابی مرتبط با PD را درک کنند. در مغز، سلول‌های T CD4+ و CD8+ در ماده سیاه فشرده بیماران مبتلا به PD در سطوح بیشتری نسبت به بیماران کنترل وجود داشت. به طور خاص، سلول‌های T HLA-DR+ و سلول‌های T حافظه CD45RO+ در بیماران مبتلا به PD نسبت به افراد سالم افزایش یافته‌اند، در حالی که سلول‌های CD4+ T ساده کاهش می‌یابند، و نتایج متفاوتی در مورد فراوانی T تنظیمی CD25+ گزارش شده است. سایر مطالعات عملکردی تفاوتی را بین بیماران تحت درمان با داروهای جایگزین دوپامین در مقایسه با بیماران درمان نشده نشان نداده‌اند که نشان می‌دهد داروهای دوپامینرژیک ممکن است فعالیت سلول‌های T را تغییر ندهند. جالب توجه است، بیان گیرنده‌های دوپامین خاص موجود در زیرمجموعه‌های سلول T با شدت بیماری در بیماران مبتلا به PD مرتبط است و نقش بالقوه گیرنده‌های دوپامین سلولی ایمنی را در ایجاد یا پیشرفت PD برجسته می‌کند.

سیتوکین‌ها در PD

در مجموع، داده‌های سیستم ایمنی ذاتی و اکتسابی شواهدی را ارائه می‌کنند که نشان می‌دهد اختلالات ایمنی در محیط و مغز می‌تواند باعث افزایش سیتوکین‌های التهابی شود که باعث شروع یک آبشار از رویدادهای سیگنالینگ پیش‌التهابی می‌شود که در نهایت منجر به سمیت عصبی مرتبط با PD می‌شود. به روشی مشابه آنچه در مغز مشاهده شده است، سطح سیتوکین‌های پیش التهابی TNF، IFNγ، IL-1β، IL-6، IL-2، لیگاند 8 CXC-کموکاین (CXCL8) و CCL2 در مغز افزایش می‌یابد.

شواهد ژنتیکی درگیری سیستم ایمنی

LRRK2  در PD

جهش در ژن کد کننده LRRK2 شایع ترین علت PD خانوادگی است و 1% موارد پراکنده را توضیح می‌دهد. بیان LRRK2 به شدت در سلول‌های ایمنی محیطی تنظیم می‌شود و در پاسخ به پاتوژن‌های میکروبی در سلول‌های B انسان، سلول‌های T، ماکروفاژها و مونوسیت‌های غیر کلاسیک افزایش می‌یابد. علاوه بر این، LRRK2 عضوی از خانواده پروتئین کیناز تعامل گیرنده (RIP) است، که گروهی از پروتئین‌ها هستند که با تنظیم مرگ سلولی و فعال شدن سیستم ایمنی بدن، استرس سلولی را شناسایی کرده و به آن پاسخ می‌دهند.

تا به امروز، هشت جهش بیماری‌زا در LRRK2 در بیماران مبتلا به PD شناسایی شده است که جهش G2019S شایع‌ترین آن‌هاست. جهش G2019S به طور مداوم گزارش شده است که فعالیت LRRK2 کیناز را افزایش می‌دهد، که با سمیت عصبی مرتبط است. سطوح سیتوکین‌های پیش التهابی محیطی در زیر مجموعه‌ای از افراد بدون علامت حامل جهش G2019S بالاتر است.

جهش‌های GBA در PD

تظاهرات نورودژنراتیو PD مرتبط با GBA ممکن است ناشی از اثرات سمی لیپیدهای انباشته شده، اختلالات اتوفاژیک و استرس شبکه آندوپلاسمی در نورون‌ها باشد. با این حال، آشکارتر می‌شود که التهاب نقش کلیدی در آسیب شناسی PD مرتبط با GBA ایفا می‌کند. به عنوان مثال، حذف انتخابی GBA در نورون‌ها، الیگودندروسیت‌ها و آستروسیت‌های موش باعث افزایش تولید سیتوکین‌های التهابی، استرس اکسیداتیو و میکروگلیا از نظر مورفولوژیکی فعال علی‌رغم بیان طبیعی GBA میکروگلیال شد. علاوه بر این، حذف ژن RIPK3 که برای کیناز 3 برهم کنش گیرنده که برای مرگ برنامه ریزی شده سلولی در پاسخ به TNF ضروری است را کد می‌کند. علاوه بر این، موش‌هایی که جهش نقطه‌ای L444P را در ژن Gba بیان می‌کنند، التهاب چند سیستمی، از جمله شواهدی از تکثیر سلول‌های B را نشان می‌دهند.

جهش PRKN و PINK1 در PD

هفتاد و نه جهش مختلف PRKN در PD خانوادگی و پراکنده گزارش شده است و این جهش‌ها شایع ترین علت موارد شروع زودرس اتوزوم مغلوب هستند. دومین علت شایع، جهش در ژن PINK1 است که معمولاً جهش‌های نادرست هستند، اگرچه گونه‌های شماره کپی و بازآرایی‌های اگزونیک، مانند حذف هموزیگوت اگزون، توصیف شده است. هنگامی که میتوکندری آسیب دیده یا دپلاریزه می‌شود، PINK1 روی غشای خارجی میتوکندری تجمع می‌یابد. این به جذب پارکین به میتوکندری کمک می‌کند، جایی که پارکین سپس پروتئین‌های موجود در غشای خارجی میتوکندری را با زنجیره‌های پلی یوبیکوئیتین مرتبط با K63 یوبیکوئیتین می‌کند و این میتوکندری‌ها را برای تخریب لیزوزومی هدف قرار می‌دهد.

همانطور که زمینه تخریب عصبی برای بررسی انتقادی نقش التهاب مرکزی و محیطی در پاتوژنز و پیشرفت PD پیش می‌رود، یکی از چالش‌های اصلی توسعه تکنیک‌های جدید مانند چند omics تک سلولی، یادگیری ماشینی یا بیماران پیشرفته است. مدل‌های مشتق شده، که میدان را قادر می‌سازد تا به طور دقیق آزمایش کند که آیا سیستم ایمنی و التهاب اجزای حیاتی بیماری هستند یا خیر، چگونه سلول‌های ایمنی از نورون‌ها محافظت یا مستعد آسیب می‌کنند، و در چه مراحلی فرآیندهای ایمنی نقش حیاتی ایفا می‌کنند و بیماری را پیش‌بینی می‌کنند. خط سیر برای انجام این کار، باید درک بهتری از چگونگی تأثیر ژن‌ها و محیط بر عملکرد سیستم ایمنی در طول زمان داشته باشد.

پایان مطلب/.