به گزارش پایگاه اطلاع رسانی بنیان، در حوالی سال 2015، Katherine Chiappinelli  به دنبال بررسی مکانیسم‌های ناشی از گروهی از داروهای تایید شده برای درمان سرطان خون بود که به کشف گیج کننده‌ای دست یافت. زیرا مطالعات قبلی نشان داده بود که این داروها که به عنوان مهارکننده‌های DNA متیل ترانسفراز (DNMTis) شناخته می‌شوند که با تحریک بیان ژن‌های سرکوبگر تومور عمل می‌کنند. اما Chiappinelli، که در آن زمان در آزمایشگاه Stephen Baylin در دانشگاه جان هاپکینز مشغول به تحصیل بود، همچنین شاهد اختلال در ژن‌های دخیل در ایمنی ذاتی بود. مشاهده کرد داروهایی که تعداد گروه‌های متیل را کاهش می‌دهند به بخش‌های خاصی از DNA متصل می‌شوند و رونویسی را مسدود می‌کنند، درواقع آنها بیان سرکوب‌کننده متیلاسیون توالی‌های درون ژنوم را که شباهت زیادی به رتروویروس‌ها دارند و احتمالاً از رتروویروس‌ها سرچشمه می‌گیرند، را حذف کرده‌اند. چیاپینلی، اکنون در دانشگاه جورج واشنگتن توضیح می‌دهد: «در این فرایند سلول مانند ویروسی عمل می‌کند. بنابراین این پاسخ ایمنی را می‌توان برای کمک به مبارزه با بدخیمی‌ها مهار کرد. از طرفی در یک موش مدل سرطان ، تیم دریافتند که DNMT‌ها اثر ایمونوتراپی را افزایش می‌دهند. این یافته، نمونه دیگری از اثرات بزرگی بود که رتروویروس‌های درون‌زا و دیگر «ترانسپوزون‌ها» ( قطعاتی از DNA که عمدتاً از توالی‌های تکرار شونده تشکیل شده‌اند که قادر به پرش از یک قسمت ژنوم به قسمت دیگر هستند ) می‌توانند در بیماری‌هایی مانند سرطان داشته باشند. عناصر قابل انتقال بخشی از ژنوم غیرکدکننده هستند، بیش از 98 درصد از DNA ما که دستورالعمل‌هایی برای پروتئین‌ها ندارد و تقریباً نیمی از DNA ما را تشکیل می‌دهند. اکنون این مطالعه نشان داده است که این عناصر ممکن است بر طیف گسترده‌ای از بیماری‌ها نیز تأثیر بگذارند.

آیا ویروس‌های موجود در ژنوم می‌توانند باعث بیماری شوند؟

به طور خاص، در حدود یک دهه گذشته، محققانی مانند Chiappinelli مجموعه‌ای از شواهد را جمع‌آوری کرده‌اند که نشان می‌دهد این عناصر می‌توانند هم به رشد سرطان کمک کنند و هم مانع رشد آن شوند. مطالعات نشان می‌دهد که عناصر قابل انتقال در سرطان‌های متعدد بیان می‌شوند و به روش‌های مختلف بر نحوه رشد بیماری تأثیر می‌گذارند. با توجه به این مجموعه رو به رشد تحقیقات، برخی از محققان در حال حاضر روش‌های درمانی جدیدی را با هدف قرار دادن عناصر قابل جابجایی، با تعداد انگشت شماری از شرکت‌های جدید که به این هدف اختصاص داده‌اند، آغاز کرده اند.Benjamin Greenbaum، زیست‌شناس محاسباتی در مرکز سرطان Memorial Sloan Kettering، می‌گوید مطالعه عناصر قابل جابجایی یک زیرشاخه‌ی «به سرعت در حال رشد» از تحقیقات سرطان است. او اضافه می‌کند که محققان از زوایای متعدد به این موضوع نزدیک شده اند.

سیل کشف

در سال 1988، محققان دانشگاه جان هاپکینز در حال بررسی ژن‌های افراد مبتلا به هموفیلی بودند ( یک اختلال خونریزی دهنده ارثی که مشخصه آن خونی است که به درستی لخته نمی‌شود ) زمانی که یک عنصر قابل جابجایی، عنصر هسته‌ای با فاصله طولانی (LINE-1) را در چندین محل در امتداد ژن فاکتور 8 پروتئین انعقادی مشاهده کردند. بنابراین این مطالعه نشان داد که این عناصر می‌توانند تأثیرگذار باشند، زیرا زمانیکه یک ترانسپوزون در یک ژن فرود می‌آید، می‌تواند منجر به بیماری شود. از آن زمان محققان بیش از 100 نوع درج LINE-1 را پیدا کرده اند که نوعی آسیب شناسی را القا می‌کند.

توالی‌های LINE-1

توالی‌های LINE-1 تقریباً یک پنجم ژنوم انسان را تشکیل می‌دهند. آنها به زیرمجموعه ای از عناصر قابل انتقال به نام رتروترانسپوزون‌ها تعلق دارند ( قطعات DNA که می‌توانند خود را از طریق یک واسطه RNA تکثیر کرده و دوباره وارد ژنوم کنند) همچنین یک پروتئین ترانس کریپتاز معکوس را رمزگذاری می‌کند که از آن برای تولید واسطه RNA استفاده می‌شود. (سایر عناصر قابل جابجایی، مانند عناصر هسته ای کوتاه و پراکنده، یا SINE‌ها، می‌توانند این رونوشت معکوس را برای همانندسازی انتخاب کنند.) تنها حدود 100 تا 150 از صدها هزار توالی LINE-1 در ژنوم انسان قادر به فعال سازی هستند. و اینها معمولاً توسط متیلاسیون سرکوب می‌شوند. اما در طول سال‌ها، مطالعات چندین گروه نشان داده است که در ژنوم سلول‌های سرطانی، گاهی اوقات این متیلاسیون حذف می‌شود. در سال 2012، محققان دانشکده پزشکی هاروارد گزارش دادند که LINE-1 می‌تواند کپی‌هایی از خود را در وسط ژن‌هایی قرار دهد که معمولاً در تومورها جهش می‌یابند و احتمالاً در شکل‌گیری سرطان نقش دارند. اندکی پس از آن، گروه‌های دیگر گزارش‌هایی را منتشر کردند که این یافته‌ها را تأیید می‌کرد. به عنوان مثال، Kathleen Burns، پاتولوژیست در موسسه سرطان Dana-Farber، و تیمش گزارش دادند که بیان پروتئین‌های کدگذاری شده توسط LINE-1 یکی از ویژگی‌های کلیدی بسیاری از سرطان‌های انسانی از جمله سرطان روده بزرگ، ریه و سینه است.

به موازات آن، گروه‌های دیگر، مانند چیاپینلی، در حال جمع‌آوری شواهدی برای اهمیت رتروویروس‌های درون‌زا بودند. (برخلاف LINE-1، رتروویروس‌های درون‌زا در انسان فقط می‌توانند مولکول‌های ویروسی مانند RNA تولید کنند؛ این عناصر صرفاً یادگاری از رویدادهای پرش قبلی هستند و دیگر نمی‌توانند در اطراف ژنوم حرکت کنند.). در همین راستا تیم Baylin دقیقاً همان اثر فعال‌کننده سیستم ایمنی رتروویروس‌های درون‌زا را در سرطان کولورکتال پیدا کردند.

شمشیرهای دولبه

دانشمندان هنوز در حال بررسی میزانی هستند که عناصر قابل جابجایی ممکن است باعث رشد سرطان شوند و در موارد دیگر مانع رشد سرطان شوند. به طور کلی، محققان می‌دانند که عناصر قابل انتقال در سلول‌های سرطانی در سطوح بسیار بالاتری نسبت به سلول‌های عادی بیان می‌شوند، اگرچه دلیل آن مشخص نیست. اما سوال بزرگ این است که آیا این عناصر فقط با پیشرفت سرطان مرتبط هستند یا به پیشبرد آن کمک می‌کنند؟ عناصر قابل انتقال ممکن است، در موارد نادر، مستقیماً منجر به جهش‌های سرطان‌زا شوند. به عنوان مثال، در سال 2016، محققان موردی را گزارش کردند که در آن LINE-1 خود را در یک ژن سرکوبگر تومور قرار داد و باعث شروع سرطان کولورکتال شد. اما به نظر می‌رسد بسیار رایج تر است که عناصر قابل جابجایی خود را به ژنوم سرطان وارد کنند بدون اینکه اثر تقویت کننده سرطان فوری را نداشته باشند. در واقع، برخی از دانشمندان گمان می‌کنند که در مراحل اولیه توسعه سرطان، قرار دادن این عناصر ممکن است برای یک سلول سرطانی در حال رشد مضر باشد. در سلول‌هایی که سرطانی شده اند، بیان LINE-1 و سایر عناصر قابل انتقال معمولاً افزایش می‌یابد. این افزایش در بیان عنصر قابل جابجایی ممکن است با تحریک یک پاسخ ایمنی، رشد سرطان را مهار کند. Andrei Gudkov ، استاد انکولوژی در مرکز جامع سرطان Roswell Park  می‌گوید: «لحظه‌ای که یک سلول سرطانی به عناصر LINE-1 اجازه تکثیر می‌دهد، به یک فاجعه بزرگ تبدیل می‌شود زیرا این عناصر می‌توانند کپی‌های جدیدی از خود ایجاد کنند که دوباره وارد ژنوم می‌شوند و جهش‌ها و بازآرایی‌های کروموزومی ایجاد می‌کنند. آنها را می‌توان برای ساخت پروتئین‌هایی مانند ترانس کریپتاز معکوس که می‌تواند محصولاتی را ایجاد کند که باعث التهاب شده و اندونوکلئاز که DNA را می‌شکافد بیان کرد - تغییراتی که می‌تواند به زنده ماندن سلول آسیب برساند. با این حال، در حالی که این نوع فعالیت ممکن است برای برخی از سلول‌های سرطانی مضر باشد، جنبه دیگر فعالیت LINE-1 این است که مقدار زیادی تنوع ژنتیکی ایجاد می‌کند، که در نهایت ممکن است به برخی از سلول‌های سرطانی ویژگی‌هایی بدهد که آنها را قادر به رشد می‌کند.

برای آزمایش اینکه آیا هدف قرار دادن عناصر قابل انتقال می‌تواند به درمان سرطان کمک کند، Gudkov وتیمش ترانس کریپتاز معکوس را در سلول‌های سرطانی مهار کردند تا فعالیت LINE-1 را متوقف کنند. در حیوانات، تیم Gudkov نشان داد که تجویز این مهارکننده باعث می‌شود سلول‌های سرطانی توانایی کمتری برای سازگاری با درمان داشته باشند و بقای بدون پیشرفت در موش‌ها افزایش یابد. در مطالعه‌ای که تابستان گذشته منتشر شد، گرین‌باوم، برنز و همکارانشان دریافتند که یک مهارکننده ترانس کریپتاز معکوس، پیشرفت سرطان متاستاتیک کولورکتال را در 9 بیمار از 32 بیمار مبتلا به این بیماری کند می‌کند.

انتقال شیوه درمانی به درمانگاه

محققان در حال حاضر توسعه داروهای ضد سرطان را با هدف قرار دادن عناصر قابل انتقال آغاز کرده اند. گرین باوم، که یکی از بنیانگذاران ROME Therapeutics برای انجام این وظیفه بود، می‌گوید: «این عناصر قطعاً طی دو یا سه سال گذشته مورد توجه بیوتکنولوژی و داروسازی قرار گرفته‌اند، به نحوی که پنج تا ده سال پیش کاملاً تکان‌دهنده بود». گودکوف نیز شرکتی به نام Genome Protection Inc را برای توسعه چنین درمان‌هایی تاسیس کرده است. برخی از این کارها قبلاً آزمایشات بالینی را تحریک کرده است. به عنوان مثال، گودکوف می‌گوید که تیم او اخیراً مطالعه‌ای را راه‌اندازی کرده است که به دنبال بررسی تأثیر یک مهارکننده ترانس کریپتاز معکوس را در بیماران مبتلا به سرطان ریه است. برخی از محققان همچنین در حال بررسی هستند که آیا این عناصر ممکن است برای تشخیص سرطان مفید باشند یا خیر.

با این حال، بسیاری از سوالات باز باقی مانده است. برای مثال این عناصر تا چه حد در تکامل سرطان یا فعال شدن سیستم ایمنی که ممکن است به مبارزه با سرطان کمک کند، کمک می‌کنند؟ این عناصر قابل جابجایی در کدام مکان خاص روی ژنوم فعال می‌شوند، و تفاوت آنها در انواع سرطان‌ها چگونه است؟ John Coffin، ویروس شناس مولکولی در دانشگاه تافتس اشاره می‌کند که این عناصر در افراد سالم چه کار می‌کنند؟ با این حال، حوزه عناصر قابل انتقال اکنون در حال غلبه بر چالش‌های قبلی است، زیرا محققان بیشتری اذعان می‌کنند که DNA غیرکدکننده اثرات زیادی دارند و فناوری‌های جدید مطالعه توالی‌های تکراری را آسان‌تر می‌کنند. اکنون یک تغییر پارادایم کامل در نحوه تفکر ما در مورد عناصر قابل انتقال و عملکردهای احتمالی آنها در سرطان وجود زیرا می‌دانیم که چیزهای جالب زیادی در افق وجود دارد.»

پایان مطلب./