به گزارش پایگاه اطلاع رسانی بنیان، سلول‌ها شبکه پیچیده‌ای از مسیرهای بیوشیمیایی را ایجاد کرده‌اند که در مجموع به عنوان پاسخ آسیب DNA (DDR) شناخته می‌شود تا از انتقال جهش‌های مضر به فرزندان خود جلوگیری کنند. DDR تعمیر DNA را با فعال‌سازی پست بازرسی چرخه سلولی و سایر پاسخ‌های سلولی هماهنگ می‌کند. ژن‌هایی که فاکتورهای DDR را کد می‌کنند اغلب در سرطان جهش می‌یابند و باعث بی‌ثباتی ژنومی می‌شوند، ویژگی ذاتی بسیاری از تومورها که زیربنای توانایی آن‌ها برای رشد، متاستاز دادن و پاسخ به درمان‌هایی است که باعث آسیب DNA می‌شوند (مانند رادیوتراپی). 
DDR، آسیب DNA یک آبشار سیگنالینگ را با واسطه کینازهای ایست بازرسی فعال می‌کند
DDR با تشخیص ضایعه و درگیر شدن مسیرهای ترمیم DNA شروع می‌شود. بسته به نوع و پیچیدگی استرس ژنوتوکسیک، آبشارهای سیگنالینگ سلولی ممکن است راه اندازی شوند که کروماتین اطراف را تغییر می‌دهند، نقاط بازرسی چرخه سلولی را فعال کرده و بیان ژن را از طریق تغییرات در رونویسی یا ترجمه تغییر می‌دهند. اگر ضایعات به سرعت ترمیم نشوند، سیگنال دهی مداوم DDR همچنین می‌تواند سرنوشت سلول را با ترویج تمایز، پیری یا مرگ برنامه ریزی شده سلولی تغییر دهد. بنابراین DDR پایداری ژنوم را حفظ می‌کند تا شانس انتقال مواد ارثی به نسل بعدی دست نخورده و بدون تغییر را به حداکثر برساند.
ATM و ATR کینازهایی هستند که مسئول هماهنگ کردن پاسخ‌های سلولی به شکست‌های دو رشته‌ای DNA (DSBs) و استرس تکثیر هستند که شامل ترمیم DNA، فعال سازی نقطه بازرسی، آپوپتوز، پیری، و تغییرات در ساختار کروماتین، رونویسی و پیش از آن می‌شود. برای دستیابی به این هدف، آن‌ها صدها سوبسترا را در پاسخ به آسیب DNA فسفریله می‌کنند. کینازهای پست بازرسی چرخه سلولی پایین دست CHK1 و CHK2 به ترتیب بسترهای اصلی برای ATR و ATM هستند و مسئول کاهش فعالیت کینازهای وابسته به سیکلین (CDKs) برای متوقف کردن پیشرفت چرخه سلولی در پاسخ به استرس ژنوتوکسیک هستند. این در سلول‌های فاز G1 توسط ATM و CHK2 از طریق فسفوریلاسیون و تثبیت p53 حاصل می‌شود که منجر به رونویسی CDKN1A می‌شود که مهار کننده CDK p21 را کد می‌کند. 
چندین مسیر ترمیم DNA با ضایعات مختلف DNA سروکار دارند
شایع ترین انواع آسیب DNA ضایعاتی هستند که در آن تنها یک رشته از مارپیچ دوگانه DNA یا با شکستگی‌های تک رشته‌ای (SSBs) در ستون فقرات فسفات یا با اصلاح شیمیایی پایه‌های DNA تحت تأثیر قرار می‌گیرد. بسیاری از این ضایعات توسط مسیرهای ترمیم برش پایه یا ترمیم برش نوکلئوتیدی شناسایی و ترمیم می‌شوند یا می‌توان به طور کامل در طول همانندسازی از طریق سنتز ترانسلشن دور زد. در طول تکثیر DNA، نوکلئوتید اشتباه می‌تواند ترکیب شود، که منجر به ایجاد دو باز ناهمخوان می‌شود. اینها توسط مسیر تعمیر عدم تطابق (MMR) رسیدگی می‌شود. روش دیگر، ریبونوکلئوتیدها را می‌توان به جای دئوکسی ریبونوکلئوتیدها در ژنوم گنجاند. اینها توسط ریبونوکلئاز H2 (RNase H2) بریده می‌شوند. گاهی اوقات، دو رشته مارپیچ دوتایی می‌توانند به هم متصل شوند. بسته به ماهیت شیمیایی آن‌ها، چنین پیوندهای عرضی بین رشته‌ای DNA را می‌توان با مسیر کم خونی فانکونی، DNA گلیکوزیلاز NEIL3 یا سایر مسیرهای ترمیم اتصالات عرضی بین رشته‌ای که به طور کامل مشخص نشده‌اند، ترمیم کرد. پروتئین‌ها همچنین می‌توانند به صورت کووالانسی بر روی DNA به دام بیفتند و به ترمیم پیوند متقابل DNA-پروتئین با واسطه پروتئازهای تخصصی مانند SPRTN نیاز دارند.
تغییرات کروماتین در محل‌های آسیب DNA، انتخاب مسیر ترمیم DNA را کنترل می‌کند
در حالی که رویدادهای فسفوریلاسیون وابسته به چرخه سلولی (به عنوان مثال، فسفوریلاسیون CtIP توسط CDKs) شروع برداشتن DNA و HR را در طول مراحل S و G2 چرخه سلولی ممکن می‌سازد، NHEJ مسیر اصلی تعمیر DSB در طول فاز باقی می‌ماند. این تا حدی به دلیل تنظیم ترمیم DSB در سطح کروماتین توسط BARD1، شریک اتصال پایدار BRCA1، و BP1 است که به ترتیب برای ترویج و مخالفت با برداشتن انتهایی با هم رقابت می‌کنند. BARD1 و BP1 به عنوان خواننده هیستون H2A Lys (H2AK) ubiquitylation، یک اصلاح هیستون ناشی از آسیب DNA که توسط RNF سپرده شده است، و وضعیت متیلاسیون هیستون H4 Lys (H4K) عمل می‌کنند. NHEJ با واسطه BP1 در فاز S بسیار سمی است، زمانی که چنگال‌های تکراری فرو ریخته منجر به تولید DSBs یک طرفه می‌شود.
وقتی دو انتهای از این قبیل از کروموزوم‌های مختلف به هم متصل می‌شوند، جابه جایی‌های کروموزومی ایجاد می‌شود. بنابراین، DSBهایی که در طول تکرار اتفاق می‌افتند باید توسط HR به جای NHEJ تعمیر شوند. این توسط کمپلکس BRCA1-BARD1 به دست می‌آید، که مانند BP1، علامت یوبیکوئیتیلاسیون هیستون H2A Lys با واسطه RNF را تشخیص می‌دهد.
مهارکننده‌های PARP در درمان هدفمند سرطان
جهش‌های هتروزیگوت خط زایا در BRCA1 یا BRCA2 افراد مبتلا را مستعد ابتلا به انواع مختلف سرطان از جمله سرطان سینه، تخمدان، پروستات و پانکراس می‌کند. BRCA1 و BRCA2 ترمیم دقیق DNA توسط مسیر HR را ترویج می‌کنند، که برای حفظ یکپارچگی ژنوم پس از قرار گرفتن در معرض درمان‌های آسیب‌رسان به DNA مانند پرتوهای یونیزان یا عوامل اتصال عرضی بین رشته‌ای DNA ضروری است. در غیاب چالش‌های برون‌زا، BRCA1 و BRCA2 برای حفظ ثبات ژنوم در طول همانندسازی DNA حیاتی هستند. اگرچه برای تکثیر به خودی خود لازم نیست، BRCA1 و BRCA2 با جلوگیری از تخریب DNA نوپای توسط نوکلئازها و ارتقاء ترمیم HR چنگال های شکسته همانندسازی، آن را تسهیل می‌کنند.
هدف قرار دادن کینازهای DDR در مهارکننده‌های ATM 
ATM یک DDR کیناز آپیکال است که ترمیم DSB را تنظیم می‌کند، و بنابراین ترکیبات متعددی برای مهار انتخابی آن ایجاد شده است. با توجه به نقش کلیدی ATM در سیگنال دهی و ترمیم DSB، مهار ATM همراه با رادیوتراپی یک ترکیب درمانی واضح و جذاب برای ریشه کنی تومور است و در حال حاضر در چندین آزمایش بالینی در حال بررسی است. در اوایل مشخص شد که مهارکننده‌های ATM خاص می‌توانند برای افزایش فعالیت ضد سرطانی عوامل آسیب‌رسان به DNA مانند مهارکننده‌های توپوایزومراز یا مهارکننده‌های PARP استفاده شوند. علاوه بر این، کمبود ATM سلول‌های سرطانی را به مهارکننده‌های توپوایزومراز یا مهارکننده‌های PARP حساس می‌کند. این موضوع از اهمیت بالینی برخوردار است زیرا ATM اغلب در سرطان‌های پراکنده، از جمله سرطان های ریه، سینه، مغز یا پانکراس جهش یا غیرفعال می‌شود. 
مهارکننده‌های CHK1
به عنوان یک هدف پایین دستی ATR، کیناز CHK1 به طور مشابه توسط نقص در همانندسازی DNA فعال می‌شود. مهارکننده‌های CHK1 به طور انتخابی سلول‌های سرطانی را با سطوح بالایی از استرس تکراری می‌کشند. نشان داده شد که مهارکننده‌های CHK1 سمیت سلولی عوامل آسیب‌رسان به DNA مانند جمسیتابین، سیس‌پلاتین و کمپتوتسین را در سلول‌های سرطانی با کمبود p53 و ایرینوتکان در مدل‌های موش با کمبود p53 سرطان سینه سه‌گانه منفی، تقویت می‌کنند.
مهارکننده‌های RAD51
RAD51 آنزیم مرکزی مسیر HR ترمیم DSB است و به این ترتیب برای بقای سلول ضروری است. RAD51 رشته‌های نوکلئوپروتئینی را روی ssDNA تشکیل شده در DSBهای برداشته‌شده، جمع‌آوری می‌کند، که تهاجم رشته را به یک الگوی DNA همولوگ کاتالیز می‌کند تا ترمیم HR را آغاز کند. BRCA2 بارکننده RAD51 در سایت‌های DSB است و همانطور که انتظار می‌رود، لغو RAD51 با مهار PARP172-174 کشنده است. چندین ترکیب که فعالیت RAD51 را تعدیل می‌کنند و از تشکیل رشته RAD51 جلوگیری می‌کنند و/یا از ترمیم HR در شرایط آزمایشگاهی و درون تنی جلوگیری می‌کنند. 
شبکه DDR برای اطمینان از یکپارچگی کروموزوم در طول فرآیندهای سلولی شامل واکنش‌های متابولیکی DNA (تکثیر و تعمیر) بسیار هماهنگ است. با توجه به اینکه این فعالیت ها برای بقا و تکثیر سلول ضروری هستند، در اوایل مشخص شد که هدف قرار دادن DDR می‌تواند یک استراتژی عملی برای سرکوب رشد سلول‌های سرطانی باشد. چالش آشکار این رویکرد، هدف قرار دادن DDR به طور خاص در تومور است و بافت‌های طبیعی را بدون تأثیر می‌گذارد.
پایان مطلب/.