به گزارش پایگاه اطلاع رسانی بنیان، اتوفاژی از زمانی که برای اولین بار نشان داده شد که در لنفوم بورکیت تأثیر دارد، مورد توجه محققین بوده است. از آن زمان، عوامل اتوفاژی کلروکین و هیدروکسی کلروکین تنها مهارکننده‌های اتوفاژی مورد تایید سازمان غذا و دارو (FDA) شدند. اگرچه برای درمان سرطان تایید نشده است، اما آزمایشات بالینی در حال انجام برای ارزیابی ایمنی و اثربخشی آن‌ها وجود دارد. Pevonedistat به عنوان یک مهارکننده جدید از طریق مسیر neddylation ظاهر شده است و یک فعال کننده اتوفاژی است. 
زمینه تاریخی عوامل اتوفاژی در سرطان
نقش عوامل اتوفاژی در سرطان تا حدودی بحث برانگیز است. مکانیسم‌های متعددی برای اختلالات اتوفاژی وجود دارد که ممکن است منجر به رشد سرطان شود. استرس در ریزمحیط همراه با گونه‌های فعال اکسیژن (ROS)  و ایسکمی می‌تواند ژن‌های اتوفاگوسیتیک را برای ترویج اتوفاژی تنظیم کند. این فرآیند در پاسخ به عوامل استرس زا در محیط است. به اندازه کافی جالب توجه است که در سلول‌های سرطانی، علیرغم حضور آن‌ها در این محیط‌های پر استرس سلولی، آن‌ها اتوفاژی را تنظیم نمی‌کنند. این به دلیل افزایش سطح پایه اتوفاژی آن‌ها نسبت به سلول‌های طبیعی است. در حالی که مکانیسم دقیق نامشخص است، مکانیسم‌های تئوری‌سازی شده‌ای مانند جهش‌های انکوژنیک وجود دارد که باعث ایجاد یک محیط نامناسب می‌شود که منجر به افزایش اتوفاژی برای بقای کلی می‌شود. 
مسیرهای اتوفاژی
مسیر لیزوزومی
مسیر لیزوزومی در اتوفاژی به طور گسترده مورد مطالعه قرار گرفته است. این فرآیند شامل هضم لیزوزومی و بازیافت اجزای سیتوپلاسمی برای بازیافت سلولی است. این فرآیند با سیستم متضاد یوبیکوئیتین-پروتئازوم (UPS)  متفاوت است، که به طور خاص از طریق فرآیند تخریب پروتئین‌های یوبی‌کوئیتین شده انجام می‌شود. اگرچه یک فرآیند پیچیده است، اما به نظر می‌رسد که تداخلی بین این دو مسیر وجود دارد. در حالی که در ابتدا تصور می‌شد این فرآیند «دفع زباله» سلول است، اما اکنون مشخص شده است که این فرآیند نقش‌های دیگری مانند انتقال درون سلولی، سیگنال‌دهی انتقال و متابولیسم را ایفا می‌کند. کلروکین و هیدروکسی کلروکین از طریق مکانیسم‌های نامشخصی عمل می‌کنند که اجازه نمی‌دهد لیزوزوم‌ها با اتوفاگوزوم‌ها ترکیب شوند و در عین حال عملکرد آنزیمی خود را حفظ می‌کنند. بافیلومایسین A1، از طریق مهار V-ATPase لیزوزومی، از اسیدی شدن جلوگیری می‌کند و باعث اتوفاگوزوم‌هایی می‌شود که توسط لیزوزوم‌های اندامک‌های تاولی در لومن آن غرق می‌شوند و منجر به مرگ سلولی می‌شوند.
مسیر ندیلاسیون
ندیلاسیون در چند سال گذشته به عنوان یک هدف برای درمان ضد سرطان تبدیل به یک تمرکز جدید شده است. نشان داده شده است که این فرآیند در انواع سرطان‌های انسانی بیش از حد فعال است، بنابراین آن را به یک انتخاب مطلوب برای هدف گیری درمانی تبدیل می‌کند. این شبیه به مسیر یوبی کوئیتیناسیون است، به استثنای استفاده از آنزیم فعال کننده NEDD-8 (NAE) در مقابل آنزیم E1 نشان داده شده است که Pevonedistat درمانی جدید (MLN4924)  به طور قابل توجهی آپوپتوز سلولی و اتوفاژی را از طریق ندیلاسیون افزایش می‌دهد.
کلروکین (CQ)
همانطور که قبلاً گفته شد، تنها عوامل اتوفاژی مورد تایید FDA، کلروکین و هیدروکسی کلروکین هستند. هر دو با مهار اسیدی شدن لیزوزومی عمل می‌کنند. در محیط‌های اسیدی، پروتونه می‌شوند و سپس در داخل لیزوزوم به دام می‌افتند و باعث افزایش pH می‌شوند. این افزایش pH توانایی تخریب آنزیم را مهار می‌کند، بنابراین از طریق افزایش pH یک اثر سیتوتوکسیک ایجاد می‌کند، زیرا مکانیسم اتوفاژی مهار می‌شود. این مکانیسم بقا را مسدود می‌کند که به سلول‌های سرطانی اجازه تکثیر می‌دهد. مطالعات نشان داده‌اند که درمان ترکیبی ممکن است ظاهراً بهتر از تک‌درمانی باشد. بیشترین نوع سرطان مورد مطالعه در کارآزمایی‌های کلروکین مغز و سینه و پس از آن ریه و GI بودند. 
مغز
در یک کارآزمایی فاز I با تموزولوماید، مشخصات سمیت مطلوبی وجود داشت. یک کارآزمایی فاز دوم همچنین تحمل بسیار خوبی را در بیمارانی که پرتودرمانی کل مغز (WBRT)  دریافت می‌کنند نشان داد. تنها کارآزمایی فاز III پاسخ افزایش یافته را در گلیوبلاستوما مولتی فرم نشان داد. مصرف همزمان کلروکین با کارموستین باعث افزایش فعالیت در کلون‌های مقاوم در طول رادیو و شیمی درمانی شد.
پستان
کلروکین در دو مورد از سه کارآزمایی با نتایج مثبت همراه بود. یک مطالعه فاز I/II کاهش قابل اندازه‌گیری در تکثیر در DCIS را نشان داد. همچنین مهاجرت سلول‌های ایمنی، به ویژه با ماکروفاژها، به داخل مجاری مشاهده شد. یک مطالعه با یک داروی مورد استفاده قبل از عمل نتوانست هیچ اثر بالینی قابل توجهی را بر تکثیر نشان دهد. 
هیدروکسی کلروکین (HCQ)
تومورهای متفرقه
 HCQ با دوز بالا و تموزولومید با دوز شدید بی‌خطر و قابل تحمل بودند و با تعدیل اتوفاژی در بیماران مبتلا به ملانوم مرتبط بودند.
ریه
بهبود اندکی در پاسخ‌های بالینی در HCQ با درمان کربوپلاتین/پاکلیتاکسل/بواسیزوماب در مقایسه با مطالعات قبلی نشان داده شده است. کارآزمایی‌های مرحله دوم بیشتر اثرات امیدوارکننده‌ای را در سرطان‌های ریه جهش‌یافته کراس نشان داده‌اند، که امکان گزینه‌های درمانی بیشتر را در سرطان‌های مقاوم به شیمی درمانی باز می‌کند.
دستگاه گوارش
در کارآزمایی‌های پانکراس، تک‌تراپی اثرات مهارکننده اتوفاژی متناقض همراه با اثربخشی درمانی ناچیز بالینی را نشان داد. سایر کارآزمایی‌های تک‌تراپی پروفایل‌های سمیت بی‌خطر را نشان دادند، اما از نظر بالینی معنی‌دار نبودند و هیچ تفاوتی در پیامدها با وضعیت p53 بیماران منفرد نشان ندادند. این کارآزمایی‌ها با درمان ترکیبی از جمله جمسیتابین و ناب پاکلیتاکسل، که در آن پاسخ پاتولوژیک و نشانگر زیستی بیشتر همراه با سکونت در اتوفاژی و فعالیت ایمنی افزایش یافت، در تضاد بود.
کارسینوم سلول کلیه
HCQ با اورولیموس در آزمایش ترکیبی فاز I/II تحمل پذیری را نشان داد. نقطه پایانی اولیه یک PFS 6 ماهه 40٪ برآورده شد که نتایج دلگرم کننده ای را نشان داد. کارآزمایی فاز I دیگری با IL-2  (بدون شیمی درمانی) همچنین PFS 17 ماهه را با دوز 600 میلی گرم تک درمانی نشان داد.
مولتیپل میلوما
هر دو کارآزمایی مولتیپل میلوما در مورد HCQ کارآزمایی ترکیبی فاز I بودند، یکی با بورتزومیب و سیکلوفسفامید/راپامایسین. افزودن هدف پستانداران رامپیکلین (mTOR)  و مهار اتوفاژی با سیکلوفسفامید، رژیمی با سمیت کم ایجاد می‌کند که در بیماران تحت درمان شدید قابل تحمل است. هر دو کارآزمایی بیان کردند که کارآزمایی‌های فاز دوم برای روشن شدن بیشتر اثرات هم افزایی با سایر رژیم‌های میلوما مورد نیاز است.
هم کلروکین و هم هیدروکسی کلروکین اثرات مهاری بر اتوفاژی نشان می‌دهند و آن‌ها را به اهداف بالقوه‌ای برای درمان‌های سرطان در آینده تبدیل می‌کنند. با توجه به اینکه کلروکین و هیدروکسی کلروکین مهارکننده‌های اتوفاژی هستند، در حالی که Pevonedistat یک عامل پیش آپوپتوز است، این پتانسیل می‌تواند منجر به نتایج جالب تری شود که در ترکیب برای نزدیک شدن به چندین مکان با اهمیت درمانی مورد استفاده قرار می‌گیرند.
محدودیت‌هایی برای استفاده از مهارکننده‌های اتوفاژی وجود دارد، و این محدودیت‌ها را می‌توان با مهارکننده‌های mTOR نیز مشاهده کرد. درک بیشتر این فرآیند با آزمایش‌های بالینی آینده احتمالاً اطلاعات و نتایجی را به همراه خواهد داشت که کشف دارو را راهنمایی می‌کند. در حالی که کلروکین و هیدروکسی کلروکین تنها مهارکننده‌های اتوفاژی مورد تایید FDA هستند، نتایج امیدوارکننده‌ای از نظر سمیت در مطالعات فاز اولیه وجود دارد، اما آزمایش‌های بالینی بیشتری برای مشاهده مزایای بالینی با سایر درمان‌ها مورد نیاز است.
پایان مطلب/.