به گزارش پایگاه اطلاع رسانی بنیان، در یک بررسی که به تازگی در مجله Cell منتشر شده است، محققان پیشرفت‌های ایمنی درمانی مبتنی بر نانوذرات لیپیدی (LNP) حاوی ریبونوکلئیک اسید (RNA) را برای سرطان و بهبودهای مورد نیاز برای واکسن‌های نسل بعدی مورد بحث قرار دادند. ایمنی درمانی یکی از اجزای مهم درمان سرطان است. با این حال، علی‌رغم موفقیت ایمونوتراپی برای انواع مختلف سرطان، تنها تعداد کمی از بیماران سرطانی به درمان‌های مبتنی بر ایمنی فعلی (مانند آنتی بادی‌های مونوکلونال، مولکول‌های پروتئینی نوترکیب، مولکول‌های بیولوژیکی کوچک، و درمان‌های سلولی) پاسخ نشان داده‌اند. علاوه بر این، این درمان‌ها ممکن است اثرات نامطلوبی داشته باشند، که توسعه رویکردهای جدید را برای بهبود مبارزه با سرطان تایید می‌کند. RNA LNP ها ابزارهای محرک سیستم ایمنی هستند که می توانند برای کاهش بار جهانی سرطان توسعه یابند. در این بررسی، محققان واکسن‌های نانوذرات لیپیدی RNA پیام رسان داخل عضلانی (mRNA) را به عنوان نامزدهای احتمالی برای درمان واکسن‌های سرطان معرفی کردند.

نانوذرات لیپیدی RNA دار به عنوان ابزارهایی که می‌توانند برای تنظیم پاسخ‌های ایمنی مهندسی شوند

ساختارهای اسید ریبونوکلئیک جدید که می‌توانند بیان RNA را تقویت کنند از جمله مانند، ریبونوکلئیک اسید خودتقویت شونده (saRNA) و RNA دایره‌ای، یا ترجمه را تغییر دهند (شامل ریبونوکلئیک اسید کوچک مداخله‌گر (siRNA) و میکرو ریبونوکلئیک اسید (miRNA) ، و یا ویرایش ژنومی را انجام دهند، شامل ریبونوکلئیک اسید راهنما (sgRNA) و و mRNA پروتئین 9 (Cas9) مرتبط با CRISPR ، نوید بزرگی برای توسعه ایمونوتراپی نسل بعدی دارند. اکثر اسید ریبونوکلئیک‌های جدید در فرآیند تداخل RNA نقش دارند. تداخل RNA (RNA Interference یا( RNAi)) ، فرایند زیست‌شناختی‌ست که طی آن مولکول‌های RNA، بیان ژن یا ترجمه را با خنثی‌سازی مولکول‌های RNA پیام‌رسان(mRNA) هدف، مهار می‌کنند دو نوع مولکول RNAکوچک، یعنی میکرو(miRNA) RNA و RNAکوچک مداخله‌گر (siRNA)، در فرایند تداخل  RNA نقش محوری دارند. این RNA‌ها قادر هستند تا با ایجاد کمپلکس‌های آنزیمی به اسم RISC ، RNAپیام‌رسان (mRNA) را تجزیه کرده و بدین شکل با جلوگیری از ترجمه آن‌ها از طریق خاموش‌سازی ژنی پسا-رونویسی، فعالیتشان را کاهش دهد. کمپلکس آنزیمی در این فرایند، متیلاسیون DNA  را در موقعیت‌های ژنومی که مکمل siRNA یا miRNA کمپلکس شده باشند، کاتالیز می‌کند.

وسایل نقلیه هدفمند برای تحویل این RNA ها، یعنی LNP ها، می توانند قدرت آن‌ها را بهبود ببخشند و عوارض جانبی واکسن‌های سرطان را کاهش دهند. یک نانوذره لیپیدی RNA دار شامل 1-لیپیدهای کاتیونی یا یونیزاسیونی است که با RNA نوع پلی آنیونی برای بهبود انتقال برهمکنش می کنند، 2- کلسترول برای تنظیم سیالیت دو لایه لیپیدی، 3- مولکول های لیپیدی پلی اتیلن گلیکول (PEG) برای بهبود پایداری ذرات و افزایش گردش LNP و بالا بردن نیمه عمر آن و 4- لیپیدهای کمکی، از جمله فسفولیپیدها است. لیپیدها و RNA، نانوذراتی به اندازه 80.0 تا 100.0 نانومتر تشکیل می‌دهند تا از تخریب RNA محصور جلوگیری کنند و RNA را برای بیان در داخل بدن به سیتوپلاسم سلول هدف منتقل کنند. در واقع مولکول‌های RNA را می‌توان در نانوذرات لیپیدی کپسوله کرد. علاوه بر این، اسید ریبونوکلئیک پیام رسان تک رشته‌ای می‌تواند در نقش کد کننده برای نئوآنتی ژن‌های واکسن تومور عمل کند، در حالی که RNA مداخله گر کوچک دو رشته‌ای نیز می‌تواند مهارکننده‌های نقطه بازرسی را برای تنظیم پاسخ‌های ایمنی توسط فعال سازی سلول های ایمنی سرکوب شده توسط RNA رمزگذاری کند. از طرفی RNA دایره‌ای می‌تواند مدت زمان بیان را افزایش دهد و از تولید گیرنده آنتی ژن کایمریک (CAR in vivo) و آنتی ژن‌های واکسن بهره مند شود. یادگیری عمیق را می‌توان برای داده‌های توالی و رونویسی شده در شرایط آزمایشگاهی به دست آمده از نمونه‌های بیوپسی تومور برای تخمین نئوآنتی ژن‌های متمایز تومور که در اسید ریبونوکلئیک پیام رسان کدگذاری شده‌اند اعمال کرد.

تحویل همزمان آنتی ژن‌هایی که mRNA‌های مرتبط با سیتوکین را کد می‌کنند، به عنوان مثال، Tri-Mix (رمزکننده caTLR4، خوشه تمایز L 40 (CD40L) وCD70) ، می تواند ارائه آنتی‌ژن‌های تومور با واسطه سلول‌های دندریتیک (DC) را بهبود ببخشد. ساختارهای لیپیدی، مولکول‌های لیپیدی PEG و ترکیبات آنتی بادی (ضد CD3، CD4، CD5، وCD8) می‌توانند مهندسی شوند تا ویژگی‌های سلولی LNP را در داخل بدن افزایش دهند. به عبارتی، تحویل LNP هدفمند در داخل بدن برای تولید ماکروفاژها و لنفوسیت‌هایCAR-T در داخل بدن حیاتی است. چند کاره بودن ذاتی واکسن‌های mRNA-LNP، و ترجمه بالینی مقرون‌به‌صرفه و سریع واکسن‌های کدگذاری‌کننده نئوآنتی‌ژن را در مقایسه با واکسن‌های مبتنی بر سلولی با هزینه بالا ممکن می‌سازد. نئوآنتی‌ژن‌ها را می‌توان از جهش‌های تومور مخصوص بیمارانی که پاسخ‌های ایمنی را القا می‌کنند، به‌دست آورد. قابلیت رونویسی mRNA کد کننده نئوآنتی ژن‌های خاص در شرایط آزمایشگاهی، با استفاده از مجموعه داده‌های توالی شده بدون نیاز به کشت سلولی ex vivo و الزامات مهندسی مولکول پروتئین، پلت فرم mRNA LNP را به ویژه برای تجویز واکسن‌های مبتنی بر نئوآنتی ژن سودمند می‌سازد.علاوه بر این، چندین نئوآنتی ژن را می‌توان تنها با یک پروتئین mRNA کدگذاری کرد و قدرت و وسعت واکسن را افزایش داد.

بهبود واکسن‌های mRNA برای ایمونوتراپی نسل بعد

برای توسعه واکسن‌های نسل آینده موثر مبتنی بر فن آوری mRNA، افزایش نامزدهای واکسن سرطان و بهبود قدرت و تحمل RNA-LNP، مورد نیاز است. برای بهبود درک ما از سرطان‌ها باید تحقیقات بیشتری انجام شود و آنتی ژن‌هایی با دامنه تومور وسیع‌تر باید طراحی شوند. ابزارهای اضافی مبتنی بر یادگیری عمیق و شبکه‌های عصبی برای بهبود طراحی نئوآنتی ژن‌های تومور براساس مجموعه داده‌های آنتی ژن تومور بزرگ و با کیفیت بالا مورد نیاز است. برای بهبود قدرت RNA LNPs، فرمولاسیون باید حاوی لیپیدهای یونیزاسیون باشد. علاوه بر این، واکسن‌های mRNA را می‌توان به سلول‌های ارائه‌دهنده آنتی‌ژن لنفاوی (APCs) هدف قرارداد، که می‌توانند پروتئین‌های اصلی کمپلکس سازگاری بافتی I (MHC-I) را را ارائه کنند و لنفوسیت‌های T سیتوتوکسیک (CD8) را برای افزایش قدرت واکسن‌های سرطان فعال کنند. علاوه بر این، کونژوگه کردن لیگاندها به سطوح نانوذرات لیپیدی (شامل آنتی‌بادی‌های DEC205 و Anti-CD11c ) ممکن است هدف‌گیری سلول‌های ارائه‌دهنده آنتی‌ژن را افزایش دهد. برای بهبود قابلیت تحمل واکسن سرطان، مکانیسم‌های بیولوژیکی تنظیم کننده واکنش زایی باید درک شوند ، از جمله مکانیسم‌های مرتبط با مسیرهای اینترلوکین-1 (IL-1) و واکنش ها فعال سازی مرتبط با شبه آلرژی(CARPA).[ویژگی های مشترک شبه آلرژی زا دوم شامل ظرفیت فعال کردن سیستم مکمل C  است. همچنین، علائمی که ایجاد می‌کنند اغلب تظاهرات معمولی از تولید بیش از حد آنافیلاتوکسین در خون است. از این رو، این واکنش‌ها شبه آلرژی مرتبط با فعال‌سازی C  (CARPA) نامیده می‌شوند.] علاوه بر این، تأثیر طراحی LNP و عوامل محیطی / ژنتیکی بر واکنش‌زایی واکسن باید مشخص شود. جایگزینی یا تغییر اجزای خاص LNP، ترکیب لیپیدهای مخفی برای جلوگیری از نظارت ایمنی، و سایر روش‌های تجویز واکسن (مانند خوراکی یا بینی) می‌تواند تحمل واکسن را بهبود بخشد. علاوه بر این، مکان (موضعی در مقابل سیستمیک) و زمان فعال سازی ایمنی شناسی برای تعیین اینکه آیا نتیجه محافظتی یا مخرب خواهد بود، ضروری هستند. جذب الکترواستاتیک یا کووالانسی آنتی بادی‌های هدف گیری می‌تواند برای بهبود ویژگی LNP انجام شود.

نتیجه گیری

براساس یافته‌های این بررسی، پلتفرم واکسن mRNA LNP می‌تواند برای توسعه نسل بعدی واکسن‌های شخصی سازی شده سرطان مورد استفاده قرار گیرد. با این حال، برای تعمیق درک ما از بیولوژی سرطان و بهبود طراحی واکسن برای ترجمه بالینی سریع‌تر، تحقیقات بیشتری لازم است. چالش‌ها در مورد تحویل RNA موثر و ایمن باقی می‌ماند. با این حال، به نظر می‌رسد که RNA LNP‌ها اجزای حیاتی ایمونوتراپی نسل بعدی برای کاهش عوارض و مرگ و میر مرتبط با سرطان در سطح جهان هستند.

پایان مطلب./