به گزارش پایگاه اطلاع رسانی بنیان، سندرم آشر نوع 1F یک بیماری ژنتیکی نادر اما شدید است که باعث ناشنوایی، عدم تعادل و کوری پیشرونده می‌شود. در موش‌ها، محققان با تولید یک مینی ژن، تولیدیک پروتئین ضروری را افزایش دادند که فقدان آن به ناشنوایی و کاهش تدریجی بینایی در Usher 1F کمک می‌کند. این کار زمینه را برای درمان‌هایی فراهم می‌کند که از کوری Usher 1F (که در حال حاضر هیچ درمانی برای آن وجود ندارد) جلوگیری می‌کند. اکنون، تیمی به رهبری محققان دانشکده پزشکی هاروارد، اولین گام مهم را به سوی توسعه ژن درمانی برای این بیماری برداشته‌اند. این تحقیق که روی موش‌ها انجام شده است، در 26 آوریل در Nature Communications منتشر شد.

عملکرد مینی ژن چگونه است؟

دانشمندان یک "مینی ژن" - نسخه کوتاه شده یک ژن - را برای جایگزینی ژنی که در Usher 1F جهش یافته است، طراحی کردند. این جهش باعث می‌شود سلول‌های مویی داخل گوش داخلی قادر به تولید پروتئین کلیدی درگیر در انتقال صدا نباشند. در موش‌ها، این ژن مینی، تولید پروتئین از دست رفته را افزایش داد و سلول‌های مو را قادر به حس صدا و بازیابی شنوایی کرد. از آنجایی که از دست دادن بینایی در Usher 1F شامل شکل کمی متفاوت از همان پروتئین است، محققان می گویند که همین رویکرد ممکن است برای جلوگیری از نابینایی مفید باشد. Artur Indzhykulian ، یکی از نویسندگان ارشد، استادیار HMS گوش و حلق و بینی سر و گردن گفت: بیماران مبتلا به Usher 1F با کم شنوایی عمیق و کاهش بینایی پیشرونده متولد می‌شوند و تاکنون ما توانسته ایم راه حل‌های بسیار کمی برای این خانواده‌ها ارائه دهیم.  محققان قصد دارند آزمایش این مینی ژن را در مدل های حیوانی دیگر ادامه دهند و در نهایت امیدوارند آن را در انسان آزمایش کنند. David Corey, ، یکی از نویسندگان ارشد، پروفسور Bertarelli در علوم پزشکی ترجمه می‌گوید: "این کاملاً ویرانگر است که ناشنوا به دنیا بیایید و سپس بینایی خود را از دست بدهید، بنابراین ما امیدواریم که این مینی ژن در نهایت بتواند به درمانی برای این بیماری تبدیل شود."

جهش ایجاد کننده سندروم آشر

کودکان مبتلا به سندروم آشر معمولاً ناشنوا به دنیا می‌آیند یا به شدت ناشنوا هستند، تعادل ندارند و به مرور زمان با زوال شبکیه بینایی خود را از دست می‌دهند. نابینایی معمولا در بزرگسالی رخ می‌دهد. این مشکلات به دلیل جهشی ایجاد می‌شود که در تولید پروتئینی به نام پروتوکادهرین-15 که اشکال کمی متفاوت در گوش و چشم دارد و برای عملکرد صحیح سلول‌های سیستم شنوایی و بینایی لازم است، تداخل ایجاد می‌کند. محققان آزمایشگاه کوری مدت‌هاست به نقش پروتوکادهرین-15 در گوش داخلی علاقه داشتند. به طور خاص، آن‌ها می‌خواستند بدانند چگونه این پروتئین به گیرنده‌های حسی به نام سلول‌های مویی در گوش کمک می‌کند تا ارتعاشات محیط را به سیگنال‌های الکتریکی تبدیل کنند، که مغز آن‌ها را صدا تفسیر می‌کند. تیم کوری قبلاً متوجه شده بود که چگونه پروتوکادهرین-15 با پروتئین دیگری به نام کادهرین 23 در سلول‌های مو همکاری می‌کند تا رشته‌هایی ایجاد کند که به طور فیزیکی کانال‌های یونی باز را به هنگام ارتعاش دسته‌ها می‌کشد و به جریان الکتریکی اجازه ورود به سلول‌ها را می‌دهد. در غیاب این پروتئین، جریان الکتریکی نمی‌تواند وارد سلول‌های مو شود، بنابراین تبدیل ارتعاش به الکتریسیته اتفاق نمی‌افتد و مغز نمی‌تواند صدا را تشخیص دهد.

فرایند تبدیل یک ژن به یک مینی ژن

برای شروع ژن درمانی، باید سراغ ساختار DNA می‌رفتند، از آنجایی که پروتوکادهرین-15 بسیار بزرگ است، DNA آن برای کپسول ویروسی معمولی که برای انتقال مواد ژنتیکی به داخل سلول استفاده می‌شد نیز بسیار بزرگ بود. بنابراین محققان تصمیم گرفتند گزینه دیگری را بررسی کنند: کوتاه کردن DNA برای ایجاد یک ژن کوچک با ایجاد یک پروتئین عملکردی که به اندازه کافی کوچک است و در داخل کپسول ویروسی قرار می‌گیرد.

اولین گام شامل نقشه برداری پر زحمت تمام 25000 اتم در ساختار خارجی پروتوکادهرین-15 گوش داخلی بود، فرآیندی که توسط نویسنده ارشد مارکوس Marcos Sotomayor، محقق سابق HMS و دانشیار شیمی و بیوشیمی در ایالت اوهایو انجام شد.  Sotomayorبا استفاده از ترکیبی از کریستالوگرافی اشعه ایکس و میکروسکوپ کریو الکترونی دریافت که این پروتئین از اتم هایی تشکیل شده است که به شکل 11 حلقه در یک زنجیره به نظر می رسد. Sotomayor  هشت نسخه مختلف از پروتوکادهرین-15 را ساخت که هر کدام پیوندهای متفاوتی برای کوچکتر کردن پروتئین نداشتند. سپس محققان ساختارهای پروتئینی کوتاه شده را در نقشه‌های DNA مهندسی معکوس کردند که می‌توانستند آن‌ها را به عنوان ژن‌های کوچک آزمایش کنند. Sotomayor توضیح داد: دانشی که ما با مطالعه ساختار پروتوکادهرین-15 با جزئیات طاقت‌فرسا به دست آوردیم به ما این امکان را داد که سریع‌تر نسخه‌های کوتاه‌تری از پروتئین را برای ژن درمانی طراحی کنیم.

قادر ساختن سلول‌های مو برای تبدیل ارتعاشات

درنهایت Indzhykulian هشت ژن کوچک را در یک ظرف آزمایش حاوی سلول‌های گوش داخلی سوار کرد. او تأیید کرد که نسخه های کوتاه شده پروتوکادهرین-15 ساخته شده از DNA مینی ژن به کادهرین 23، قادر است به شریک پروتئینی آن در سلول‌های مو متصل شود. از آنجا، محققان سه ژن کوچک را انتخاب کرده بودند این انتخاب آنها به اندازه کافی کوچک بود تا در داخل کپسول ویروس قرار بگیرند. ولی در نهایت، تنها یک ژن کوچک کار کرد. این ژن با موفقیت سلول‌های مو را وادار کرد تا یک نسخه کوچک از پروتوکادهرین-15 بسازند که به کادهرین-23 متصل شد و رشته‌های مورد نیاز برای باز کردن کانال‌های یونی را تشکیل داد. سلول‌های مو با موفقیت ارتعاشات را به سیگنال های الکتریکی تبدیل کردند. آزمایش شنوایی موش‌هایی که ژن مینی را دریافت کرده بودند نشان داد که مغز آنها می‌تواند سیگنال صوتی را از گوش‌هایشان دریافت کند – اکنون حیواناتی که قبلاً ناشنوا بودند می‌شنیدند. کوری گفت: «همه ما به طرز خوشایندی شگفت زده شدیم. ما فکر می‌کردیم که سال‌ها بهینه‌سازی و آزمایش چیزها و تغییر ساختار پروتئین طول می‌کشد، اما این یک نسخه تقریباً جواب داد.» هیجان‌انگیزترین جنبه یافته‌های ما این بود که موش‌هایی که کاملاً ناشنوا بودند اکنون تقریباً به خوبی موش‌های معمولی می‌شنوند.

ادامه درمان از گوش تا چشم

در حالی که ژن مینی با موفقیت ناشنوایی را در مدل موشی Usher 1F درمان کرد، محققان در حال حاضر به پتانسیل بیشتر آن برای درمان نابینایی مرتبط با این سندرم علاقه مند هستند. به گفته نویسندگان، از آنجایی که کودکان مبتلا به Usher 1F عمیقاً ناشنوا به دنیا می‌آیند و ممکن است فاقد سلول‌های مویی در گوش داخلی باشند، اما بعید است که ژن مینی بتواند شنوایی آنها را بهبود بخشد. علاوه بر این، بسیاری از این کودکان قادر به دریافت کاشت حلزون هستند که آن نیز به آنها امکان شنیدن می‌دهد. محققان خاطرنشان کردند که نابینایی داستان متفاوتی است، زیرا کودکان مبتلا به Usher 1F با دید طبیعی متولد می‌شوند. به گفته آنها، اگر ژن مینی بتواند شکل پروتوکادهرین 15 را که در شبکیه وجود ندارد تولید کند، می‌تواند از دست دادن بینایی را نیز متوقف کند.

پایان مطلب/.