به گزارش پایگاه اطلاع رسانی بنیان، فیبروز ناشی از رسوب گسترده اجزای ماتریکس خارج سلولی (ECM) است که نقش مهمی در ترمیم آسیب بازی می‌کند. فیبروز به 45 درصد از کل مرگ و میرها در سراسر جهان مربوط می‌شود. آسیب شناسی مولکولی بیماری‌های فیبروتیک مختلف متفاوت است و تعدادی از عوامل زیست فعال در فرآیند بیماری زایی دخیل هستند. سلول‌های بنیادی مزانشیمی (MSCs) نوعی از سلول‌های بنیادی چند توان هستند که اثرات درمانی امیدوارکننده‌ای در درمان بیماری‌های مختلف دارند. به‌روزرسانی‌های فعلی پاتوژنز فیبروتیک نشان می‌دهد که سلول‌های بنیادی مزانشیمی ممکن است به میوفیبروبلاست‌هایی که منجر به ایجاد فیبروز می‌شوند، متمایز شوند. با این حال، کارآزمایی‌های بالینی با تزریق اتولوگ یا آلوژنیک سلول‌های بنیادی مزانشیمی نشان می‌دهند که سلول‌های بنیادی مزانشیمی می‌توانند با تعدیل التهاب، بازسازی بافت‌های آسیب‌دیده، بازسازی ECM و تعدیل مرگ سلول‌های تحت استرس پس از کاشت، بیماری‌های فیبروتیک را تسکین دهند. 
بیماری‌های فیبروتیک: پاتوژنز و مکانیسم
فیبروز بافتی به عنوان رسوب گسترده اجزای ماتریکس خارج سلولی شناخته می‌شود که نقش مهمی در ترمیم آسیب دارد. در مرحله اولیه فرآیند فیبروژنیک، اندام تحت فعال شدن سلول‌های موثر موضعی مانند فیبروبلاست‌ها و میوفیبروبلاست‌ها قرار می‌گیرد. تحریک آسیب بافتی با بازسازی ماتریکس خارج سلولی دنبال می‌شود که طی آن عوامل التهابی ترشح می‌شوند و اجزای ECM مانند کلاژن و فیبرونکتین سنتز می‌شوند. این تغییرات باعث شروع و انتشار پاسخ ترمیم زخم می‌شود. در کوتاه مدت، فیبروز ویژگی‌های تطبیقی را نشان می‌دهد، که نشان می‌دهد هنگامی که ساختار سازمانی طبیعی بافت بازسازی شد، ECM با تأثیر کمی بر عملکرد اندام تغییر شکل می‌دهد. با این حال، هنگامی که آسیب شدید یا مکرر اتفاق می‌افتد، رسوب بیش از حد اجزای ECM باعث تسریع پیشرفت فیبروز می‌شود و در نهایت منجر به نارسایی اندام انتهایی می‌شود. 
عوامل ایجاد کننده بیماری‌های فیبروتیک
بیماری‌های فیبروتیک توسط مکانیسم‌های سلولی و مولکولی معمولی هدایت می‌شوند. 
فیبروز قلبی
فیبروز قلبی ناهنجاری‌هایی در عملکرد میوکارد و متابولیسم قلب ایجاد می‌کند که منجر به نارسایی قلبی، آریتمی و سایر بیماری‌های قلبی می‌شود. بیماری‌های قلبی عروقی مانند فشار خون بالا، بیماری ایسکمیک قلب، کاردیومیوپاتی متسع، میوکاردیت ویروسی و کاردیومیوپاتی دیابتی را می‌توان در درجات مختلفی از فیبروز میوکارد مشاهده کرد. عوامل پاتولوژیک متعددی در فیبروز قلبی دخیل هستند، مانند اضافه بار فشار، از دست دادن اندوتلیال یا آسیب ایسکمیک، که طی آن فیبروبلاست‌های میوکارد و کاردیومیوسیت‌ها باعث رسوب کلاژن شده و منجر به فیبروز بینابینی در قلب فیبروتیک می‌شوند. افزایش بیان کلاژن نوع I و III به طور قابل توجهی باعث افزایش تکثیر فیبروبلاست‌های قلبی می‌شود که توسط پروتئین کینازهای 1 و 2 تنظیم شده با سیگنال خارج سلولی انجام می‌شود. گزارش شده است که کلاژن نوع V و VI با گیرنده های α-اینتگرین در فیبروبلاست‌های قلبی تعامل دارد و باعث تمایز میوفیبروبلاست‌ها می‌شود. کاهش ترشح کلاژن نوع V بیان اینتگرین‌های αvβ3 و αvβ5 را افزایش داد که می‌تواند اندازه اسکار را از طریق فعال شدن مسیر بازخورد با واسطه اینتگرین تغییر دهد.
فیبروز پوست
فیبروز پوست یک مشکل جدی سلامت جهانی است که به اشکال مختلفی مانند اسکلروز سیستمیک (SSc)، GvHD، فیبرودرماتیت نفروتیک، بیماری بافت همبند، ادم اسکلروزان، اسکارهای هیپرتروفیک و کلوئیدها ظاهر می‌شود. فیبروز پوست در اثر عوامل محیطی خارجی، التهاب یا مکانیسم‌های خودایمنی ایجاد می‌شود. علاوه بر این، آسیب پوست، عفونت و تشعشع می‌تواند روند فیبروز پوست را ارتقا دهد. علت زمینه‌ای فیبروز پوست، تجمع بیش از حد ECM است که منجر به ضخیم شدن بافت طبیعی و ایجاد درد یا اختلالات پوستی می‌شود.
فیبروز کبد
فیبروز کبدی یک فرآیند پاتولوژیک هیپرپلازی غیرطبیعی بافت همبند در کبد است که در اثر عوامل بیماری زا مختلفی ایجاد می‌شود. فیبروز کبدی در شرایط جدی می‌تواند به سیروز کبدی و حتی کارسینوم سلولی کبدی تبدیل شود. میوفیبروبلاست‌ها در پاسخ به آسیب کبدی فعال می‌شوند که منبع اصلی ECM در کبد فیبروتیک است. منابع میوفیبروبلاست‌های کبدی را می‌توان به عنوان سلول‌های  ستاره‌ای کبدی (HSCs)، سلول‌های ساکن کبد، فیبروبلاست‌های پورتال و سلول‌های  بنیادی مزانشیمی استخوانی شناسایی کرد. علاوه بر این، مطالعات گسترده در مدل‌های حیوانی نشان می‌دهد که کاهش HSC های فعال شده به روش‌های ژنتیکی یا دارویی می‌تواند پیشرفت فیبروز کبد را محدود کند. فعال شدن HSC ها نیز توسط سایتوکین‌های پیش التهابی (مانند IL-6، IL-1β، TNF و (TGF-β  تنظیم می‌شود.
فیبروز ریوی (PF)
فیبروز ریوی یک بیماری بینابینی ریه در مرحله پایانی ناهمگن است که با تخریب پارانشیم، رسوب ECM و آسیب التهابی مشخص می‌شود. این شایع ترین شکل پنومونی بینابینی ایدیوپاتیک است که با علل متعددی از جمله اسکلروز سیستمیک، عفونت، شیمی درمانی، قرار گرفتن در معرض محیطی یا علل ناشناخته همراه است. در طول آسیب AEC، سلول‌های اپیتلیال و ماکروفاژها انواع کموکاین‌ها (مانند TGF-β، PDGF، IL-1، (TNF-α  را آزاد می‌کنند و مسیرهای سیگنال دهی مرتبط را فعال می‌کنند که منجر به تکثیر فیبروبلاست و تمایز می‌شود.
فیبروز کیستیک (CF)
فیبروز کیستیک (CF)  یک بیماری ژنتیکی است که می‌تواند اندام‌های متعددی از جمله ریه، روده، راه هوایی و غیره را تحت تاثیر قرار دهد. بیش از 100000 بیمار CF در سراسر جهان وجود دارد که همچنان از عوارض جدی در طول زندگی خود رنج می‌برند. CF در اثر جهش و اختلال در ژن تنظیم کننده هدایت غشایی گذرنده فیبروز کیستیک (CFTR)  ایجاد می‌شود. درک بهتر در مورد پاتوفیزیولوژی CF می‌تواند توسعه درمان‌های جدید را برای هدف قرار دادن این بیماری تسهیل کند. در پانکراتیت مزمن مرتبط با CFTR، مجاری پانکراس مایعی را با pH اسیدی خنثی ترشح می‌کند که می‌تواند از طریق ترشح کلرید و بی کربنات با واسطه CFTR قلیایی شود.
سلول‌های بنیادی مزانشیمی در بیماری‌های فیبروتیک
سلول‌های بنیادی سلول‌های غیرتخصصی با پتانسیل زیادی برای انجام خودبازسازی برای مدت طولانی و تمایز به انواع سلول‌های تخصصی تحت شرایط فیزیولوژیکی یا تجربی خاص هستند. با توجه به نگرانی‌های اخلاقی سلول‌های  بنیادی جنینی و تشکیل تراتوم بالقوه سلول‌های بنیادی پرتوان القایی، توجه زیادی به سلول‌های بنیادی مزانشیمی برای آزمایش‌های پیش بالینی و کاربردهای بالینی در پزشکی بازساختی شده است. سلول‌های بنیادی مزانشیمی داخلی به عنوان یکی از منابع اصلی میوفیبروبلاست‌ها
برخلاف محیط میکرو بسیاری از بیماری‌های دیگر، مانند بیماری‌های دژنراتیو و التهاب، یکی از ویژگی‌های بیماری‌های فیبروتیک، تجمع نابجای میوفیبروبلاست است. میوفیبروبلاست‌ها سلول‌های اصلی رسوب کننده ECM هستند که نشانگر اکتین عضله صاف آلفا (ACTA2+/α-SMA)  مثبت هستند. بسته به زمینه بیماری و بافت، گزارش شده است که این میوفیبروبلاست‌ها از انواع مختلف سلول، از جمله فیبروبلاست‌های homing، سلول‌های  اپیتلیال و اندوتلیال homing، سلول‌های مشابه MSC homing، شریان هاا، و برخی از مغز استخوان در گردش منشاء می‌گیرند. 
نقش سلول‌های بنیادی مزانشیمی خارجی در بیماری‌های فیبروتیک
برخلاف سلول‌های بنیادی مزانشیمی homing، کاشت سلول‌های بنیادی مزانشیمی خارجی با عملکردهای موثر و محافظتی در درمان بیماری‌های فیبروتیک در مطالعات پیش بالینی و بالینی گزارش شده است. این سلول‌های بنیادی مزانشیمی در شرایط آزمایشگاهی یا از منابع اتولوگ (سلول‌های مشتق شده از یک فرد) یا آلوژنیک (سلول‌های مشتق شده از یک گونه اما نه از همان فرد) تقویت می‌شوند. جالب توجه است، مطالعات نشان داد که به نظر می‌رسد سلول‌های بنیادی مزانشیمی اتولوگ عملکرد مؤثرتری نسبت به سلول‌های بنیادی مزانشیمی آلوژنیک در درمان حیوانات آسیب حاد کلیه دارند. به طور کلی، دو روش عمده برای تحویل MSC در کاربردهای پیش بالینی و بالینی رایج وجود دارد: یکی انفوزیون سیستماتیک سلول‌های بنیادی مزانشیمی به گردش خون عروقی، مانند تزریق داخل وریدی یا داخل پوستی است. دیگری کاربرد مستقیم این سلول‌های درمانی به صورت موضعی بر روی زخم‌ها است.
ظرفیت احیا کننده
سلول‌های  بنیادی مزانشیمی نه تنها به محل زخم مهاجرت می‌کنند، بلکه تکثیر می‌شوند، به بافت‌های هدف تمایز می‌یابند، بافت‌های آسیب دیده را جایگزین کرده و بازسازی می‌کنند. در یک مدل زخم مزمن پوست، تزریق BMSCs در اطراف زخم به طور قابل توجهی روند بهبود زخم برداشته را تسریع می‌کند. این BMSCهای آلوژنیک از قبل با GFP+ برچسب گذاری شدند و با نشانگر کراتین پروتئین مخصوص کراتینوسیت به سلول‌های  اپیتلیال تمایز داده شدند. به عنوان یک جایگزین رضایت‌بخش برای فیبروبلاست‌های پوستی، BMSCها می‌توانند به عنوان جایگزین پوست در رشد اپیدرم و بهبود زخم پوست تبدیل شوند.
اثرات تروفیک
علاوه بر این کمک‌های مستقیم از سلول‌های بنیادی مزانشیمی که در بالا ذکر شد، این سلول‌ها می‌توانند به طور غیرمستقیم بازیابی بافت را از طریق تولید طیف وسیعی از فاکتورهای تروفیک فعال زیستی که سلول‌های پارانشیمی مجاور را برای ترمیم بافت‌های آسیب دیده در درمان بیماری‌های فیبروتیک تحریک می‌کنند، افزایش دهند. این عوامل تغذیه‌ای فعال زیستی می‌توانند رگ‌زایی را افزایش دهند، از آپوپتوز جلوگیری کنند، بقای سلولی، تکثیر و تمایز سلول‌های homing در بافت‌های زخمی را تحریک کنند. آنژیوژنز یک اثر تغذیه‌ای معمول تجویز MSC در بیماری‌های پوستی است. 
بازسازی ECM
در طول پاتوژنز فیبروز اندام، تجمع گسترده ECM نامرتب و سفت یک نشانگر زیستی تشخیصی است که در مرکز عملکرد نادرست و نارسایی بافت‌های آسیب‌دیده قرار می‌گیرد. سلول‌های بنیادی مزانشیمی با اثرات ضد فیبروتیک در کاهش تجمع ECM فیبروتیک نشان داده شده‌اند. در SSc، یک بیماری خودایمنی مزمن نادر با فیبروز پیشرونده، درمان سلول‌های بنیادی مزانشیمی اثرات ضد فیبروتیک همراه با کاهش فیبروز پوست و ریه را در مدل های مختلف حیوانی SSc فراهم می‌کند. سلول‌های بنیادی مزانشیمی انسانی با مهار فعال شدن فیبروبلاست و رسوب کلاژن، و جلوگیری از فرآیند EMT سلول‌های اپیتلیال آلوئولی نوع II در محل‌های آسیب دیده، فیبروز ریوی را با موفقیت محدود می‌کنند.
اثرات تعدیل کننده ایمنی
یکی از واسطه‌های تغذیه‌ای ضروری سلول‌های بنیادی مزانشیمی توانایی آن‌ها در کاهش التهاب در محل آسیب است. سلول‌های بنیادی مزانشیمی می‌توانند طیف وسیعی از فاکتورهای پاراکرین را تولید کنند، از جمله TGF-β، PGE2، HGF، IL-10، IL-6، ایندول آمین 2،3-دیاکسیژناز، NO و آنتی ژن لکوسیت انسانی G و غیره. با این عوامل، سلول‌های بنیادی مزانشیمی قادر به تعدیل تعداد زیادی از سلول‌های  ایمنی مختلف، مانند سلول‌های  کشنده طبیعی، سلول‌های دندریتیک، نوتروفیل‌ها، ماکروفاژها، سلول‌های  B و سلول‌های  T هستند. 
مدولاسیون مرگ
علاوه بر عملکردهای ذکر شده در بالا، سلول‌های بنیادی مزانشیمی می‌توانند مرگ سلولی سلول‌های تحت استرس را در شرایط فیبروتیک تعدیل کنند. این مدولاسیون مرگ توسط سلول‌های بنیادی مزانشیمی از طریق تماس مستقیم سلولی و ترشح غیرمستقیم پاراکرین روی سلول‌های  قسمت سوم که تحت تأثیر آپوپتوز، نکروپتوز و پیروپتوز قرار می‌گیرند، واسطه می‌شود. از یک طرف، سلول‌های بنیادی مزانشیمی می‌توانند بقا و تمایز اجداد درون زا را تسهیل کنند. از سوی دیگر، سلول‌های بنیادی مزانشیمی می‌توانند پاکسازی سلول‌های آسیب دیده را افزایش داده و هموستاز بافتی را بازیابی کنند. اخیراً، در یک مدل فیبروز کبدی ناشی از CCl4، BMSCها آپوپتوز را در کبد آسیب دیده با تولید انبوه اجسام آپوپتوز تجربه کردند و تحت آن قرار گرفتند، که باعث تحریک ماکروفاژها برای آزادسازی MMP-12 و تسریع تخریب ECM در موش شد. 
با منابع گسترده تر MSCها، MSCها و فاکتورهای زیست فعال مشتق شده از آن‌ها، تغییرات سلولی پویا، و تحویل کارآمدتر برای کاربردهای درمانی MSCها به طور گسترده در شرایط بیماری علاوه بر فیبروز، مانند رشد تومور، بیماری‌های عروقی، شرایط دژنراتیو استفاده می‌شود. با دانستن تفاوت‌های دو طرف سلول‌های بنیادی مزانشیمی در پاتوژنز و درمان بیماری‌های فیبروتیک، می‌توانیم درک خود را درباره سلول‌های بنیادی مزانشیمی و کاربرد آن‌ها در شرایط بیماری‌زاتر گسترش دهیم.
پایان مطلب/.