به گزارش پایگاه اطلاع رسانی بنیان، یک مانع اصلی در درمان لوسمی میلوئید حاد (AML) بیماری مقاوم به درمان یا عود پس از دستیابی به بهبودی است. مورد دوم از چند سلول مقاوم به درمان در حداقل بیماری باقیمانده (MRD) ناشی می‌شود. سلول‌های مقاوم با ظرفیت طولانی‌مدت خود تجدیدی که باعث رشد کلونال می‌شوند، سلول‌های بنیادی لوسمیک (LSC) نامیده می‌شوند. مفهوم سلول‌های بنیادی  سرطانی LSC را به عنوان سلول‌های شروع کننده عود در نظر می‌گیرد که در بالای هر زیرکلون AML تعریف شده ژنتیکی قرار دارند و سلسله مراتب پایین دستی تحت کنترل اپی ژنتیکی را تشکیل می‌دهند. 
سلول‌های بنیادی  لوسمیک، دینامیک تکامل کلونال و ناهمگنی تومور
خون بالغ و سلول‌های ایمنی دارای تنوع فوق العاده‌ای در مورفولوژی و عملکرد سلولی هستند. اکثر این سلول‌ها از سلول‌های بنیادی خونساز چند توان (HSC) مشتق شده‌اند، که در بالای سلسله مراتب در سازمان خونساز قرار دارند. 8 ویژگی بارز این  HSCها ظرفیت آن‌ها برای خود نوسازی حفظ جمعیت HSC ساکن و تولید اجداد مختلف است. در مقابل، اجداد متعهد ظرفیت خودبازسازی محدودی دارند و به طور پیوسته در حال کاهش هستند، در معرض سرنوشت دودمان قرار می‌گیرند و در مدت زمان معینی خسته می‌شوند. چرخه سلولی برای حفظ عملکرد طولانی مدت خود، حالتی که خواب نامیده می‌شود. به طور کلاسیک، HSC به عنوان یک جمعیت همگن مجزا در نظر گرفته می‌شود. سلول‌های بنیادی لوسمیک دوباره سرطان خون را شروع می‌کنند.
سلول‌های بنیادی را می‌توان با آزمایش خود نوسازی در روش‌های شبیه‌سازی مجدد جمعیت در داخل بدن به طور عملکردی شناسایی کرد. AML یک مثال برجسته است که در آن ظرفیت خود تجدیدی در سنجش‌های پیوند خارجی آزمایش می‌شود، جایی که پیوند LSC در موش‌های دریافت‌کننده دارای نقص ایمنی باعث ایجاد این بیماری می‌شود. بررسی‌ها نشان می‌دهد که AML به عنوان یک سلسله مراتب سازماندهی شده است و سلول‌های شروع کننده لوسمی CD34+CD38 در بالای آن قرار دارند. توانایی زنوگرافت برای گرفتن LSC مرتبط با عود، تحقیقات جامع مقاومت درمانی و رویکردهای درمانی را ممکن می‌سازد. منشاء سلول‌های لوسمیک در نمونه‌های عود را می‌توان با استفاده از جهش‌های خاص به عنوان علائم ردیابی نسب ردیابی کرد. بنابراین، سلول‌های موجود در نمونه‌های تشخیصی و عود که دارای مشخصات جهشی مشابهی هستند، به احتمال زیاد از LSC موسس یکسانی سرچشمه می‌گیرند. 
خون سازی کلونال: یک وضعیت پیش از لوسمی مرتبط با سن
LSC می‌تواند باعث ایجاد بلاست‌های لوسمی ‌شود که حامل جهش‌های مرتبط با لوسمی هستند و با یک بلوک تمایز مشخص می‌شوند. در مقابل، سلول‌های بنیادی پیش لوسمی دارای انواع پیش لوسمی عودکننده هستند و توانایی‌های تمایز و بلوغ را حفظ می‌کنند که قادر به ایجاد سلول‌های پیش‌ساز عملکردی بالغ با انواع مشابه هستند. این وضعیت با افزایش خطر ابتلا به لوسمی و افزایش مرگ و میر ناشی از بیماری‌های قلبی عروقی مرتبط است. مورد دوم به عنوان یک فنوتیپ التهابی ناشی از مونوسیت‌ها و ماکروفاژهای حامل جهش‌های CH که افزایش تولید سایتوکاین‌های پیش التهابی را نشان می‌دهد، در نظر گرفته می‌شود. جهش‌های DNA متیل ترانسفراز A (DNMT3A) شایع ترین محرک این حالت هستند و اکثر گونه‌ها پایداری پروتئین کاهش یافته را نشان می‌دهند که با گسترش کلونال تقویت شده و توسعه AML مرتبط است.
 آسیب‌پذیری‌ها و مکانیسم‌های سلول‌های بنیادی لوسمیک که باعث مقاومت دارویی می‌شوند
مقاومت در برابر شیمی درمانی
LSCها دارای مقاومت ذاتی در برابر درمان‌های ضد تکثیر هستند. این به ظرفیت آن‌ها برای به دست آوردن حالت‌های سکون، خواب و پیری گذرا مرتبط است و تصور می‌شود که با مکانیسم‌های مختلفی از جمله مقاومت در برابر آسیب DNA واسطه می‌شود. با این حال، این دیدگاه توسط یک مطالعه اخیر که در یک مدل پیوند زنوگرافت مشتق شده از بیمار نشان می‌دهد که سلول‌های مقاوم در برابر AML پس از درمان با سیتارابین نه در سلول‌های ساکن نابالغ و نه در LSC غنی شده‌اند، به چالش کشیده شد، در نتیجه نشان داد که سیتارابین به طور مشابه سلول‌های AML راکد G0 را کاهش می‌دهد. مطالعه دیگری وضعیت مولکولی منحصربه‌فرد و گذرا از سلول‌های بازسازی‌کننده لوسمی را نشان داد که مسئول رشد مجدد لوسمی متفاوت از LSC ساده درمان هستند. 
امضای ژن سلول‌های بنیادی  لوسمی و اهداف درمانی
بیان ژن افتراقی، برنامه‌های بیان ژن تغییر یافته را در LSC که پارامترهای بالینی از جمله بقای کلی را پیش‌بینی می‌کنند، تجزیه و تحلیل می‌کند. تجزیه و تحلیل بیان ژن LSC با عملکرد تعریف شده نشان داد که این سلول‌ها دارای مشخصات رونویسی مرتبط با HSC هستند و برنامه‌های بیان ژن مرتبط با ساقه به شدت پاسخ به درمان استاندارد AML را پیش‌بینی می‌کنند. مطالعه دیگری یک مدل طبقه بندی ریسک مبتنی بر توالی RNA را پیشنهاد کرد که قادر به بازیابی همه جابجایی‌ها و وارونگی‌های کروموزومی مربوطه بود.
هدف قرار دادن وضعیت متابولیک
در حالی که HSC برنامه متابولیک خود را بسته به وضعیت فعال سازی خود تطبیق می‌دهد، LSC ها از نظر متابولیکی نسبتاً انعطاف ناپذیر هستند، به طور منحصر به فردی برای تولید ATP به فسفوریلاسیون اکسیداتیو میتوکندری وابسته است، علیرغم نیاز به حفظ سطوح پایین گونه های اکسیژن فعال. به دلیل کاهش فعالیت گلیکولیتیک LSC، یکی از سه سوخت متابولیک برای چرخه اسید تری کربوکسیلیک میتوکندری در دسترس نیست و LSC باید برای سوختن OXPHOS به اسیدهای آمینه و/یا اسیدهای چرب متکی باشد. 
مقاومت به درمان‌های هدفمند برای لوسمی میلوئید حاد
در حالی که venetoclax یک حالت متابولیک مشخص را هدف قرار می‌دهد، سایر رویکردهای درمانی هدفمند پروتئین‌های سرطان زا خاص مانند جهش FLT3 یا IDH1/2.75 RAS را مهار می‌کنند. یکی از رایج ترین ژن‌های جهش یافته در AML، FLT3 است که گیرنده تیروزین کیناز را کد می‌کند. رایج ترین نوع جهش FLT3 یک تکرار پشت سر هم داخلی  است که شامل یک درج آمینو اسید درون قاب در حوزه کنار غشای گیرنده است که منجر به فعالیت کیناز سازنده می‌شود. جهش‌های دامنه FLT3-تیروزین کیناز به ویژه با افزایش خطر عود و بقای پایین‌تر همراه است که تحت تأثیر هر دو جهش مشترک و نسبت FLT3-ITD به آلل‌های نوع وحشی FLT3 است. 
AML یک بیماری بسیار ناهمگن است که با شبکه پیچیده‌ای از زیرکلون‌های ژنتیکی متمایز مشخص می‌شود که در یک تکامل شاخه‌ای در کنار کلون غالب ایجاد می‌شوند. شواهد زیادی وجود دارد که نشان می‌دهد سلول‌های بنیادی سرطانی و ویژگی‌های بنیادی از نظر بالینی مرتبط هستند. شناسایی الگوهای خاص عود AML نشان داد که با توجه به زیست‌شناسی سلول‌های بنیادی متمایزشان، اینها به درمان‌های متفاوتی نیاز دارند. از آنجایی که LSC مکانیسم‌های مقاومت ذاتی از جمله انعطاف‌پذیری فنوتیپی، خواب و پیری را در خود جای داده است، شیمی‌درمانی مرسوم به طور فزاینده‌ای به استراتژی‌های درمانی هدفمند اضافه شده یا جایگزین می‌شود. به طور خاص بر روی ویژگی‌های LSC عمل کند. با توجه به مقاومت LSC در شیمی درمانی، استراتژی‌های هدفمند باید در رژیم‌های خط اول ادغام شوند تا از عود AML با واسطه LSC جلوگیری شود. Venetoclax + azacitidine یک رویکرد امیدوارکننده است که در حال حاضر برای بیماران عود کننده / مقاوم به درمان و بیمارانی که به تازگی تشخیص داده شده‌اند در سنین بالاتر یا دارای بیماری‌های همراه است. این ترکیب حداقل مقداری LSC را مورد هدف قرار می‌دهد، اما اساس مولکولی مقاوم‌سازی و مقاومت در درمان هنوز باید در این شرایط بهتر بررسی و غلبه شود. 
پایان مطلب/.