به گزارش پایگاه اطلاع رسانی بنیان، افزایش شیوع دیابت در سراسر جهان، تقاضا برای راهبردهای درمانی جدید را برای هدف قرار دادن علائم دیابت و عوارض مزمن آن افزایش داده است. در میان گزینه‌های درمانی مختلف برای دیابت، درمان سلول‌های بنیادی مزانشیمی مشتق از چربی (ADMSCs) بیشترین توجه را به خود جلب می‌کند. اثرات درمانی ADMSCها در درجه اول بر اساس آزادسازی پاراکرین آن‌ها از عوامل تعدیل کننده ایمنی، ضد التهابی و تغذیه است. 
ADMSCها به عنوان دسته‌ای از سلول‌های بنیادی مزانشیمی
سلول‌های بنیادی مزانشیمی یا سلول‌های استرومایی مزانشیمی، سلول‌های بنیادی بالغ فیبروبلاست ‌مانندی هستند که قابلیت خودنوسازی و تمایز به دودمان‌های چندگانه را دارند، یعنی دودمان مزودرمی (آدیپوسیت‌ها، کندروسیت‌ها، استئوسیت‌ها، فیبروبلاست‌ها و میوسیت‌ها)، دودمان اکتودرمی (نرون‌ها)، و دودمان اندودرمی (هپاتوسیت ها). اگرچه سلول‌های بنیادی عمدتاً در مغز استخوان یافت می‌شوند، اما می‌توانند از بافت‌ها و اندام‌های مختلف دیگر مانند بافت چربی سفید، خون، بافت‌های دندانی، کبد، پانکراس، طحال، تیموس، ماهیچه‌های اسکلتی، پوست، جفت، مایع آمنیوتیک منشأ بگیرند. 
ADMSCها و عملکرد سلول‌های β پانکراس
سلول‌های بنیادی پتانسیل تمایز به سلول‌های تخصصی، تعدیل سیستم ایمنی و بازگرداندن عملکرد سلول‌های β را دارند و آن‌ها را به یک گزینه درمانی جذاب برای بیماران دیابتی تبدیل می‌کند. ADMSCها با تمایز به سلول‌های تولیدکننده انسولین (IPC) و سیگنال‌دهی پاراکرین، هیپرگلیسمی را کاهش می‌دهند، بنابراین بازسازی سلول‌های β درون‌زا را تسهیل می‌کنند، توده سلول‌های β باقیمانده را حفظ می‌کنند و رد پیوند جزایر را کاهش می‌دهند. علاوه بر این، ADMSCها توانایی تمایز به سلول‌های اندوتلیال عروقی را دارند و خون رسانی به پانکراس را بهبود می‌بخشند. طیف وسیعی از عوامل پاراکرین در ترشحات ADMSCها شناسایی شده است، از جمله فاکتورهای رشد، به عنوان مثال، فاکتور محرک کلنی گرانولوسیت، فاکتور محرک کلنی ماکروفاژ گرانولوسیت، فاکتور رشد عصبی، فاکتور رشد کراتینوسیت، فاکتور رشد اندوتلیال عروقی، فاکتور رشد فیبروبلاست، یا فاکتور رشد 1 شبه انسولین، مولکول های سیگنالینگ ضد آپوپتوز، آنتی اکسیداتیو و ضد التهابی. 
اثربخشی IPCهای متمایز مشتق شده از ADMSCها
سلول‌های بنیادی بالغ دارای خاصیت شکل پذیری رشدی هستند که به آن‌ها اجازه می‌دهد فنوتیپ غدد درون ریز پانکراس را اتخاذ کنند. پتانسیل ADMSC ها برای تولید IPC در سال 2003 کشف شد، اما در ابتدا این سلول‌ها انسولین ترشح نمی‌کردند. در حال حاضر، واضح است که فرآیند تمایز ADMSCها به IPCهای بالغ به شدت توسط یک شبکه پیچیده کنترل می‌شود که به تنظیم رونویسی ژن‌های دخیل در توسعه پانکراس بستگی دارد. خاص ترین فاکتورهای رونویسی عبارتند از پانکراس و دوازدهه هومئوباکس-1، جعبه جفتی 4، جعبه جفتی 6، هومئوباکس NK2 2، هومئوباکس NK6 1، نوروژنین-3، NeuroD، فاکتور رونویسی islet1، و فاکتور پروموتر انسولین-1. 
حفظ سلول‌های بتا باقیمانده
اثرات گسترده سرکوب کننده سیستم ایمنی و تعدیل کننده سیستم ایمنی ADMSCها همراه با خواص آنتی اکسیدانی و ضد آپوپتوز آن‌ها به طور موثری پاسخ‌های خود ایمنی را کاهش می‌دهد و از جزایر درون زا پانکراس محافظت می‌کند. بر این اساس، ADMSC ها تخریب سلول‌های β را متوقف می‌کنند، از توده سلول‌های بتا باقی مانده محافظت می‌کنند، بازسازی سلول‌های β درون زا را تسهیل می‌کنند و رد پیوند جزایر را بهبود می‌بخشند. لازم به تأکید است که روش تجویز ADMSCها به طور قابل توجهی بر پتانسیل درمانی آن‌ها تأثیر می‌گذارد. پس از تجویز سیستمیک، سلول‌های بنیادی مزانشیمی مستعد به دام افتادن عروق ریه هستند و تأثیر غیرمستقیم بر لوزالمعده دارند، در حالی که تزریق داخل پانکراس به آن‌ها اجازه می‌دهد تا با سلول‌های β پانکراس تماس فیزیکی داشته باشند. محققین اثر ضد دیابت ADMSCهای تجویز شده به صورت موضعی را با تزریق سیستمیک آن‌ها در موش‌های برهنه NMRI دیابتی ناشی از STZ مقایسه کردند. نشان داده شده است که تزریق مستقیم ADMSCها به پانکراس (0.5 × 106) منجر به محافظت و بازسازی سلولی بهتری می‌شود، همانطور که با تعداد سلول‌های جزیره‌ای در حال تکثیر، تعداد سلول‌های جزایر یا ناحیه جزایر در مقایسه با تزریق داخل وریدی ADMSCs مشهود است. 
درمان مبتنی بر ADMSCs در دیابت T2
در سال‌های اخیر، استفاده از ADMSC ها به یک روش بالقوه ایمن و موثر برای درمان T2DM تبدیل شده است. مکانیسم‌های احتمالی که توسط آن‌ها ADMSCها هیپرگلیسمی را بهبود می‌بخشند شامل بازسازی سلول بتا جزایر، تعدیل متابولیسم کبدی به سمت استفاده بالاتر از گلوکز، کاهش التهاب، و بهبود IR در بافت‌های محیطی است. با این وجود، بهبود عملکرد جزایر به عنوان مکانیسم اولیه‌ای در نظر گرفته شد که توسط آن سلول‌های بنیادی بالغ می‌توانند هیپرگلیسمی را بهبود بخشند. ADMSCها پتانسیل تمایز به IPCها را دارند و بنابراین تعداد کافی جزایر برای تولید انسولین تولید می‌کنند. Nam و همکاران، خواص کاهش دهنده گلوکز سلول‌های بنیادی مزانشیمی مشتق از چربی انسانی را با IPC های مشتق شده از ADMSCs مقایسه کردند. پیوند هر دو نوع سلول به مدل موش مبتلا به T2DM به طور قابل توجهی باعث افزایش سطح گردش خون انسولین و پپتید c و در عین حال کاهش سیتوکین‌های التهابی شد که در نهایت می‌تواند IR را کاهش دهد. جالب توجه است، مشخص شد که IPCهای متمایز شده پتانسیل بهتری در بازگرداندن سطح طبیعی گلوکز و بهبود پارامترهای متابولیک نسبت به ADMSCها دارند. علاوه بر این، مشخص شد که بیان بیش از حد هومئوباکس-1 پانکراس و اثنی عشر با موفقیت باعث تمایز ADMSCهای انسانی به توده‌های سلول‌های تولیدکننده انسولین می‌شود، که در داخل بدن سطح گلوکز خون را کاهش می‌دهد اما نورموگلیسمی را بازیابی نمی‌کند. به طور کلی، IPC های مشتق شده از ADMSC توانایی بازگرداندن اوگلیسمی را دارند. 
درمان مبتنی بر ADMSCs در مقاومت به انسولین
IR به عنوان حالت کاهش پاسخ بافت‌های هدف انسولین به سطوح فیزیولوژیکی انسولین تعریف می‌شود و بنابراین برای حفظ هموستاز گلوکز بالاتر از سطح طبیعی انسولین مورد نیاز است. اگرچه مکانیسم مولکولی IR هنوز به طور کامل شناخته نشده است، چندین نظریه به طور کلی ارائه شده است. در میان عوامل متعدد اتیولوژیک آن، تجمع چربی نابجا در بافت‌های محیطی، محیط پیش التهابی، استرس شبکه آندوپلاسمی، اختلال عملکرد میتوکندری و استرس اکسیداتیو محرک‌های اصلی هستند. محققین دریافتند که ADMSCها باعث ترشح انسولین و افزایش بیان ناقل گلوکز 4 (GLUT4) در کبد، بافت چربی و عضلات اسکلتی در یک مدل موش T2DM با رژیم غذایی پرچرب/STZ شده است.
کاربردهای بالینی ADMSCها در DM
نتایج امیدوارکننده از مطالعات حیوانی، دانشمندان را تشویق به استفاده از MSCها در آزمایشات بالینی کرده است. علیرغم پتانسیل مفید MSCها در پزشکی بازساختی، مطالعات بالینی همچنین به ایمنی و اثربخشی درمان‌های MSC در جمعیت‌های مختلف مبتلا به بیماری‌های مختلف پرداخته‌اند. شایعترین عوارض جانبی گزارش شده پس از کاربرد MSCها شامل تب گذرا، یبوست، سردرد، خستگی و آریتمی می باشد. از آنجایی که عوامل متعددی مانند سن، نژاد، جنس و بیماری‌های زمینه‌ای اهداکننده به طور قابل توجهی بر خواص سلول‌های بنیادی مزانشیمی تأثیر می‌گذارند، در بروز عوارض جانبی نیز تأثیر دارند. 
در حال حاضر، ایمنی و اثربخشی درمان با ADMSCs در درمان دیابت در چندین کارآزمایی بالینی مورد مطالعه قرار گرفته است (www.ClinicalTrials.gov). دامنه این مطالعات از عوارض طولانی مدت دیابت (عمدتا نفروپاتی دیابتی) تا دیابت تازه تشخیص داده شده است. از آنجایی که DM یک بیماری چند عاملی و چند مرحله‌ای است، به نظر می‌رسد که ترکیبی از استراتژی‌های درمانی مختلف می‌تواند به نتایج درمانی بهتری دست یابد. در مطالعات کارآزمایی باز آینده نگر، بیمارانی که اخیراً T1DM شروع شده است (6 نفر) یک انفوزیون منفرد از ADMSCs هترولوگ (1 × 106 سلول در کیلوگرم) همراه با مکمل روزانه کوله کلسیفرول (2000 UI در روز) دریافت کردند. پس از یک پیگیری 6 ماهه، افزایش سطح پپتید C سرم با کاهش نیاز به انسولین مشاهده شد. در سال 2020 یک مطالعه آینده نگر، فاز دوم، آزمایشی باز، آزمایشی توسط همین گروه انجام شد. در این مطالعه بیمارانی که اخیراً T1DM شروع شده است (تشخیص T1DM برای کمتر از 4 ماه) یک دوز واحد از ADMSCهای آلوژنیک و مکمل ویتامین D روزانه (2000 UI/روز) به مدت 3 ماه دریافت کردند (www.ClinicalTrials.gov: شناسه: NCT03920397) . سه ماه پس از درمان ترکیبی، بیماران نیاز به انسولین کمتری داشتند (0.17 ± 0.22 در مقابل 0.26 ± 0.61 IU/kg) و سطوح HbA1c کمتری (0.86 ± 6.47 درصد در مقابل 0.52 ± 7.48 درصد). 
محدودیت‌های درمان‌های ADMSCs
علیرغم پیشرفت قابل توجهی که در زمینه درمان با سلول‌های بنیادی برای درمان دیابت صورت گرفته است، چندین چالش باید مورد توجه قرار گیرد. یکی از موانع اصلی برای استفاده موثر درمانی از سلول‌های بنیادی، فقدان پروتکل آزمایشی یکسان است. آزمایش‌های حیوانی با توجه به تعداد پیوند سلول‌های بنیادی، منابع مورد استفاده برای برداشت ADMSCها، روش‌های مورد استفاده برای تجویز آن‌ها در بیماران (یعنی دوز بهینه، فرکانس یا مسیر تزریق)، و زمان تجویز آن‌ها در بیماران متفاوت است. در نهایت، تفاوت در اثربخشی درمانی ADMSCها ممکن است به یک ویژگی خاص اهداکننده، مانند منشاء ژنتیکی یا سبک زندگی مربوط باشد. با وجود احتمالات، انتظار می رود ADMSCها به یک عامل درمانی امیدوارکننده برای درمان DM تبدیل شوند. 
افزایش تعداد مطالعات پیش بالینی و بالینی نشان می‌دهد که ADMSCs ممکن است یک درمان ترمیمی جدید برای دیابت شیرین باشد. اگرچه مطالعات پیش بالینی و آزمایش‌های بالینی فاز I/II نشان داده‌اند که سلول‌درمانی ADMSCs نتایج بالینی را بهبود می‌بخشد، آزمایش‌های بالینی فاز III بیشتر برای دستیابی به مزایای قابل اعتمادتر و مؤثرتر قبل از استفاده بالینی ضروری است.
پایان مطلب/