به گزارش پایگاه اطلاع رسانی بنیان، بیماری کلیوی (KD) یک بیماری تهدید کننده زندگی است که با عوارض و مرگ و میر بالا در محیط‌های بالینی مشخص می‌شود که می‌تواند به دلایل زیادی ایجاد شود و با افزایش سن میزان بروز آن افزایش می‌یابد. با این حال، درمان حمایتی و پیوند کلیه هنوز محدودیت‌هایی در کاهش پیشرفت KD دارند. اخیراً، سلول‌های بنیادی مزانشیمی (MSCs) پتانسیل زیادی در ترمیم آسیب از طریق تمایز چند جهته و توانایی خود تجدیدی خود نشان داده‌اند. 
اثربخشی و مکانیسم‌های درمانی MSCs در KD
در حال حاضر، سلول‌های بنیادی مزانشیمی به دلیل تمایز چند جهته، مهاجرت و homing و اثرات پاراکرین به عنوان ابزارهای درمانی جدید برای درمان KD در نظر گرفته می‌شوند. مطالعات قبلی نشان داده‌اند که MSCها زمانی که برای درمان آسیب عضوی استفاده می‌شوند، موثر و ایمن هستند. درمان با سلول‌های بنیادی مزانشیمی بهبود عملکرد کلیه را پس از پاتوژنز کلیه از طریق مکانیسم های مختلف مانند ضد التهاب، ضد آپوپتوز، رگ زایی، استرس ضد اکسیداتیو، ضد فیبروز، تنظیم اتوفاژی و پیری ارتقا داد.
ضد التهاب
مطالعات قبلی ثابت کرده‌اند که فعال‌سازی التهاب بخش مهمی از فرآیند بیماری‌زایی KD بوده و نفوذ و تجمع ماکروفاژها به تسریع پیشرفت KD کمک می‌کند. به عنوان مثال، مطالعه‌ای توسط Heerspink و همکاران نشان داد که سطوح بالای پلاسمایی فاکتور نکروز تومور (TNF) گیرنده 1 و IL-6 با پیشرفت KD دیابتی مرتبط است. سطح سرمی سیتوکین‌ها/کموکاین‌های التهابی در بیماران مبتلا به KD مرحله نهایی افزایش یافته و مسیر فاکتور هسته‌ای-کاپا B (NF-kB) و همچنین افزایش مونوسیت‌های محیطی و پلاریزاسیون التهابی را فعال می‌کنند. اخیراً، چندین مطالعه تأیید کرده‌اند که EVهای مشتق از MSCs نقش عمده‌ای در درمان KD دارند. برای مثال، درمان MSCs-Exo با مهار بیان عوامل التهابی به عنوان مثال، IL-6، TNF-α، NF-kB، و اینترفرون (IFN)-γ، پیشرفت آسیب ایسکمیک-پرفیوژن مجدد (IRI) را کند کرد. 
ضد آپوپتوز
آپوپتوز سلولی ارتباط نزدیکی با آسیب کلیه و پیشرفت KD دارد. مطالعات قبلی نشان داده‌اند که آپوپتوز سلول‌های اپیتلیال لوله‌های کلیوی در هر دو مدل AKI حیوانی و بافت‌های کلیه انسانی AKI98 شناسایی شده است، و بیان ژن‌های پرو آپوپتوز (Bax و کاسپاز-3) افزایش یافته است، در حالی که بیان ژن ضد آپوپتوز افزایش یافته است. شایان ذکر است، مطالعات متعدد تایید کرده‌اند که کاشت سلول‌های بنیادی مزانشیمی می‌تواند آپوپتوز سلول‌های اپیتلیال لوله‌ای کلیوی را مهار کند و در نتیجه عملکرد کلیه را بازیابی کند. نکته قابل توجه، MSCها از طریق مکانیسم‌های پاراکرین نقش درمانی در KD دارند. به عنوان مثال، HuMSC-Exo آپوپتوز سلول‌های NRK-52E القا شده توسط سیس پلاتین را از طریق فعال سازی مسیر ERK1/2 مهار کرد. Alasmari و همکاران نشان دادند که اگزوزوم‌های مشتق شده از BMMSCs با تداخل با فیبروز و آپوپتوز، از پیشرفت CKD جلوگیری می‌کنند. علاوه بر این، MSCs-Exo با انتقال miRNA ها (به عنوان مثال، miR-199a-3p44 و (miR-424-5p81)  اثر ضد آپوپتوتیکی بر پیشرفت KD نشان دادند.
آنژیوژنز
گزارش شده است که مویرگ‌های پرفیوژن پرفیوژن خون پراکنده، عرضه اکسیژن بینابینی به کلیه را محدود می‌کند و در نهایت منجر به عواقب نامطلوبی مانند فیبروز کلیه و آتروفی لوله می‌شود که پیشرفت KD را تسریع می‌کند. مطالعات قبلی نشان داده‌اند که سلول‌های بنیادی مزانشیمی می‌توانند برای مدت طولانی پس از کاشت در کلیه آسیب دیده زنده بمانند، نئوواسکولاریزاسیون مویرگی بینابینی کلیوی را تقویت کنند، میکروسیرکولاسیون کلیوی را بهبود بخشند و پیشرفت فیبروز کلیوی را مهار کنند. در همین حال، سلول‌های بنیادی مزانشیمی مشتق شده از کلیه، رگ زایی، واسکولوژنز و ترمیم اندوتلیال را تسهیل کردند. مطالعات متعدد نشان داده‌اند که پیوند سلول‌های بنیادی مزانشیمی بیان mRNA ژن VEGF را در بافت‌های کلیه همراه با تکثیر سلول‌های اندوتلیال افزایش می‌دهد، از دست دادن مویرگ‌های اطراف لوله‌ای را کاهش می‌دهد و عملکرد کلیه را بهبود می‌بخشد.
ضد فیبروز
فیبروز بینابینی کلیوی مشخصه پاتولوژیک رایج پیشرفت CKD است و در نهایت به ناگزیر به مرحله نهایی KD114 تبدیل می‌شود و بار اجتماعی و اقتصادی زیادی ایجاد می‌کند. شواهد فزاینده‌ای تایید کرده است که EMT سلول‌های توبولار کلیوی یک رویداد کلیدی در فیبروز بینابینی کلیه است که با تکثیر فیبروبلاست و عدم تعادل بین تولید و تخریب ECM مشخص می‌شود. مطالعات متعدد نشان داده‌اند که سلول‌های بنیادی مزانشیمی به‌عنوان واسطه‌ای محافظتی از فیبروز بینابینی کلیوی، می‌توانند نقش تنظیمی مهمی در فرآیند EMT از طریق فعالیت ضد فیبروتیک و مکانیسم‌های پاراکرین ایفا کنند، EMT لوله‌ای را به تأخیر می‌اندازند و فیبروز کلیوی را بهبود می‌بخشند. درمان BMMSCs با مسدود کردن مسیر سیگنال دهی Akt/GSK3β/Snail در CKD ناشی از آدنین از فیبروز بینابینی کلیوی جلوگیری می‌کند. مطالعه دیگری ثابت کرد که ADMSC های اصلاح شده از فاکتور نوروتروفیک مشتق از خط سلول گلیال EMT و فیبروز کلیه را از طریق مهار مسیر PI3K/Akt در CKD120 سرکوب می‌کنند.
ضد استرس اکسیداتیو
استرس اکسیداتیو در ایجاد و پیشرفت KD از جمله AKI و CKD نقش دارد. چندین مطالعه تایید کرده‌اند که استرس اکسیداتیو باعث التهاب لوله‌های کلیوی، فیبروز و آپوپتوز سلول‌های اپیتلیال لوله کلیوی می‌شود و منجر به ارتقاء پیشرفت KD می‌شود. در همین حال، کلیه به عنوان یک اندام ضروری برای تولید گونه‌های فعال اکسیژن (ROS)  عمل می‌کند و استرس اکسیداتیو واسطه‌ای برای پیشرفت بیماری مزمن کلیه است. در سال های اخیر، مطالعات متعدد ثابت کرده‌اند که MSCها به عنوان یک داروی درمانی آنتی اکسیدانی در درمان KD مورد استفاده قرار می‌گیرند. بنابراین، تنظیم استرس اکسیداتیو مکانیسم اساسی درمان مبتنی بر سلول‌های بنیادی مزانشیمی در KD است. اخیرا محققین نشان دادند که سلول‌های بنیادی مزانشیمی نفروپاتی ناشی از آدریامایسین را با مهار استرس اکسیداتیو و التهاب ناشی از NF-kB کاهش می‌دهند. 
تنظیم اتوفاژی
اتوفاژی یک مرگ سلولی برنامه ریزی شده نوع II است که می‌تواند برای افزایش بقای سلولی فعال شود یا با تحریک عوامل مختلف فیزیولوژیکی و پاتولوژیک منجر به مرگ سلولی شود. سطح پایه اتوفاژی به عنوان یک فرآیند سلولی خودخوار برای تجزیه پروتئین‌های سیتوزولی و اندامک‌های درون سلولی در لیزوزوم‌ها، بازیافت اجزای سیتوپلاسمی و بازسازی بلوک‌های ساختمانی سلولی و انرژی، در نتیجه حفظ هموستاز سلولی و بافتی در تمام سلول‌های یوکاریوتی رخ می‌دهد. اخیراً، پیوند سلول‌های بنیادی مزانشیمی به عنوان یک استراتژی موثر در پزشکی بازساختی برای ترمیم عملکرد اندام آسیب دیده از طریق تنظیم اتوفاژی ظاهر شده است. به عنوان مثال، سلول‌های بنیادی مزانشیمی هیپوکسیک با ترویج اتوفاژی توبولار کلیوی، پیشرفت AKI را کاهش می‌دهند. محققین دریافتند که پیوند سلول‌های بنیادی مایع آمنیوتیک با بیان بیش از حد سیرتوئین به عنوان ارتقای استراتژی‌های درمانی برای DN از طریق فعال‌سازی میتوفاژی و مهار آپوپتوز عمل می‌کند. 
پیری
پیری سلولی یک حالت سلولی تخصصی توقف چرخه سلولی دائمی است که در اثر تجمع آسیب سلولی به دلیل انواع عوامل استرس زا مانند کوتاه شدن تلومر، آسیب DNA، استرس اکسیداتیو و فعال شدن انکوپروتئین ها ایجاد می‌شود. سلول‌های پیر در سطوح افزایش‌یافته در KD وجود دارند و تصور می‌شود که تجمع سلول‌های پیر باعث تسهیل فیبروز کلیوی، DN، AKI شدید و پوسیدگی در عملکرد کلیه می‌شود. چندین مطالعه نشان داده‌اند که حذف سلول‌های لوله‌ای پیر در کلیه با روش‌های تراریخته یا دارویی، ویژگی‌های پیری بافت را کاهش داده و گلومرولواسکلروز، التهاب و عملکرد کلیه را به طور موثر بهبود می‌بخشد. نکته قابل توجه، پیوند ADMSCs می‌تواند آسیب کلیه ناشی از ایسکمی-پرفیوژن مجدد را از طریق کاهش پیری کلیوی کاهش دهد. 
چالش‌های کنونی درمان MSCs در KD
انتخاب منبع MSCs
جالب توجه است که نتایج مدل‌های حیوانی و آزمایش‌های بالینی تأیید کرده‌اند که MSCها نتایج مثبتی را برای درمان KD مختلف نشان داده‌اند و هیچ گونه عوارض جانبی یا عوارض جانبی جدی مشاهده نشده است. در حال حاضر، سلول‌های بنیادی مزانشیمی به طور گسترده در آزمایش های بالینی در دسترس هستند، اما هدف نهایی استفاده از سلول‌های بنیادی مزانشیمی برای به تاخیر انداختن پیشرفت KD و جلوگیری از پیشرفت آن به مرحله نهایی بیماری کلیوی است. بنابراین، انتخاب سلول‌های بنیادی مزانشیمی اتولوگ یا آلوژنیک برای پیوند باید در کاربردهای بالینی مورد توجه قرار گیرد. سلول‌های بنیادی مزانشیمی اتولوگ ایمنی زایی پایینی دارند و خطر عفونت ندارند، اما زمان طولانی تر مورد نیاز برای آماده سازی سلول‌های اتولوگ ممکن است کاربرد عملی آن‌ها را در درمان بالینی محدود کند. سلول‌های بنیادی مزانشیمی آلوژنیک را می‌توان به‌طور انتخابی از اهداکنندگان جوان و سالم مشتق کرد و پتانسیل تولید سریع و در مقادیر زیاد را در کشت آزمایشگاهی دارد که هزینه‌ها را به‌طور قابل‌توجهی کاهش می‌دهد، در حالی که استفاده از MSCهای آلوژنیک شامل خطر بالاتر واکنش‌های ایمنی و زمان بقای سلولی کوتاه‌تر پس از تزریق است. 
مهاجرت و بقای سلول‌های بنیادی مزانشیمی
یک پیش نیاز برای اثربخشی سلول‌های بنیادی مزانشیمی، توانایی مهاجرت به بافت‌های آسیب دیده است. چندین مطالعه نشان داد که مهاجرت سلول‌های بنیادی مزانشیمی در داخل بدن توسط مولکول‌های چسبندگی سطحی مختلف (مانند CD44، VLA-4/VCAM1، SDF-1/CXCR4، و (CXCL5/CXCR2)  تنظیم می‌شود. نکته مهم، پیش درمانی با سیتوکین‌ها یا مواد فعال می‌تواند توانایی محلی سازی/ مهاجرت سلول‌های بنیادی مزانشیمی را بهبود بخشد. 
ایمنی پیوند MSCs
با افزایش تدریجی مطالعات در مورد کاربرد MSCها در عمل بالینی، ایمنی سلول‌های بنیادی مزانشیمی توجه گسترده‌ای را به خود جلب کرده است. در مرحله اول کارآزمایی بالینی محققین، هیچ ناهنجاری فیزیکی در داوطلبان سالم پس از دریافت انفوزیون BMMSCs در یک پیگیری 2 ماهه یافت نشد. سایر محققان نشان دادند که هیچ واکنش جانبی شدید یا تومورزایی در کارآزمایی‌های بالینی با پیوند اتولوگ یا آلوژنیک سلول‌های بنیادی مزانشیمی مشاهده نشد. این نتایج نشان داد که سلول‌های بنیادی مزانشیمی در درمان بیماری‌ها نسبتاً ایمن هستند. در حال حاضر، هیچ MSC توسط سازمان غذا و داروی ایالات متحده (FDA)  در بازار برای درمان بیماری تایید نشده است، در حالی که برخی از محصولات تایید شده توسط MSCها برای بیماری‌های انسانی در کشورهای دیگر وجود دارد.
بهبود اثر درمانی MSCها در KD
درمان مبتنی بر MSC به طور گسترده برای درمان KD مورد مطالعه قرار گرفته است و نشان داده شده است که منجر به بهبودی می‌شود. مطالعات متعدد ایمنی و تحمل پیوند سلول‌های بنیادی مزانشیمی را برای درمان KD تایید کرده‌اند. با توجه به افزایش بروز KD در سراسر جهان، به نظر می‌رسد درمان مبتنی بر سلول‌های بنیادی مزانشیمی یک رویکرد مداخله ای نوآورانه با پتانسیل فوق العاده ای برای مدیریت KD باشد، اما هنوز کار زیادی باید انجام شود تا MSC ها بتوانند برای درمان بالینی در مقیاس بزرگ استفاده شوند. 
پایان مطلب/.