به گزارش پایگاه اطلاع رسانی بنیان، هدف هر سلول در حال تقسیم، تفکیک دقیق ژنوم خود به دو سلول دختر از نظر ژنتیکی یکسان است. با این حال، دانشمندان مرکز پزشکی UT Southwestern در مطالعه‌ای جدید گزارش می‌دهند که این فرآیند اغلب اشتباه می‌رود و ممکن است مسئول دسته جدیدی از ناهنجاری‌های کروموزومی باشد که در سرطان‌ها و اختلالات مادرزادی یافت می‌شوند. این کشف که در Nature منتشر شده است، روشن می‌کند که چگونه سلول‌های سرطانی به سرعت تغییرات ژنومی را ایجاد می‌کنند که به تکثیر آنها کمک می‌کند.

فرآیندی به نام کروموتریپسیس

توالی یابی ژنوم پدیده جهشی جدیدی را در سرطان و اختلالات مادرزادی به نام کروموتریپسیس کشف کرده است. کروموتریپسیس با بازآرایی‌های گسترده ژنومی و یک الگوی نوسانی از سطوح تعداد کپی DNA مشخص می‌شود که همه به طرز عجیبی به یک یا چند کروموزوم محدود می‌شوند. مکانیسم کروموتریپسیس ناشناخته است، اما می‌دانیم که از طریق جداسازی فیزیکی کروموزوم‌ها در ساختارهای هسته‌ای به نام میکرونوکلئوس رخ می‌دهد. به بیانی دیگر کروموتریپسیس (chromothripsis)، رویدادی است که در آن یک کروموزوم ناگهان منفجر می‌شود و چیدمان و نظمِ ژن‌هایش تغییرمی‌کند. درواقع طبیعت، خودبه‌خود و ناخواسته ژنومِ را درجهتِ بهبود سلامت«ویرایش» می‌کند.کروموتریپسیس را می‌توان با خطاهای تقسیم سلولی میتوزی آغاز کرد که منجر به کپسوله شدن کروموزوم‌های نادرست در ساختارهای هسته‌ای غیرطبیعی به نام میکرونوکلئوس می‌شود، که در مرحله میانی و پس از پارگی پوشش هسته‌ای آسیب گسترده ای به DNA وارد می‌کند.ولی در ادامه و پس از ورود به میتوز، کروموزوم‌های آسیب‌دیده در ریزهسته‌ها تبدیل به ده‌ها قطعه قابل مشاهده از نظر میکروسکوپی می‌شوند.

چرخه شکستگی-همجوشی پل کروموزوم

چرخه شکستگی-همجوشی-پل کروموزوم (BFB) یک فرآیند جهشی است که باعث تقویت ژن و بی ثباتی ژنوم می‌شود. نشانه‌های چرخه‌های BFB را می‌توان در ژنوم‌های سرطان در کنار کروموتریپسیس، یکی دیگر از پدیده‌های جهشی فاجعه‌بار مشاهده کرد. در واقع این آبشار جهشی که توسط یک خطای تقسیم سلولی - تشکیل پل کروموزوم ایجاد می‌شود - که به سرعت پیچیدگی ژنومی را افزایش می‌دهد. شواهد نشان داده است که نیروهای اکتومیوزین برای شکستن پل اولیه مورد نیاز است. ولی در ادامه کروموتریپسیس انباشته می‌شود و با تکثیر نابجای بین فاز DNA پل شروع می‌شود. یک انفجار متعاقب تکثیر DNA در میتوز بعدی باعث ایجاد آسیب گسترده به DNA می‌شود. در طول تقسیم سلولی دوم، کروموزوم‌های پل شکسته غالباً به اشتباه تجمع می‌یابند و ریزهسته‌ها را تشکیل می‌دهند و باعث افزایش کروموتریپسیس می‌شوند. بنابراین تکرارهای این آبشار جهشی، تکامل مداوم و ناهمگنی جمعیت‌های سلولی مشخصه بسیاری از سرطان‌های انسانی را ایجاد کند.

فرضیه مطرح شده در این مطالعه

دکتر Peter Ly، استادیار پاتولوژی و زیست شناسی سلولی در UT Southwestern، گفت: با توجه به اینکه "ژنوم های سرطان به طور قابل توجهی پیچیده هستند. یافته‌های ما درک اساسی از چگونگی شکل گیری الگوهای متنوع تغییرات کروموزومی و ایجاد سرطان را فراهم می‌کند." این مطالعه را با Yu-Fen Lin.، Ph.D ، دانشمند ارشد تحقیقاتی رهبری کرد. این مقاله بر روی فرآیندی به نام کروموتریپسیس تمرکز دارد، اصطلاحی که از یونانی مشتق شده و شکسته شدن فاجعه بار کروموزوم ها را به قطعات کوچک توصیف می‌کند. در این مطالعه، دکتر Ly و همکارانش در آزمایشگاه Ly بررسی کردند که چگونه کروموزوم‌های متلاشی شده از ساختارهای غیرعادی به نام ریزهسته در طول تقسیم سلولی حرکت می‌کنند. محققان دریافتند که قطعات کروموزوم در طول تقسیم سلولی به جای پراکنده شدن در سراسر سلول، به هم چسبیده بودند. این به کروموزوم متلاشی شده اجازه می‌داد تا به عنوان یک واحد به یکی از دو سلول دختر جدا شود، جایی که دستگاه ترمیم قطعات DNA سلول را به طور تصادفی و به ترتیب نادرست به هم بخیه می‌زد تا یک کروموزوم بازآرایی شده تشکیل شود.

مجموعه پروتئینی CIP2A و TOPBP1

محققان یک مجموعه پروتئینی متشکل از CIP2A و TOPBP1 را شناسایی کردند که قطعات DNA را در طول تقسیم سلولی به هم متصل می‌کند. مشخصه‌های ژنومی این فرآیند را می‌توان در 25 نوع سرطان شناسایی کرد که منجر به از دست رفتن ژن‌های مهم سرکوبگر تومور می‌شود. این یافته‌ها بر اساس کار قبلی دکتر Ly، که سیستم‌های آزمایشی منحصربه‌فردی را برای بازآفرینی و مطالعه کروموتریپسیس در آزمایشگاه مهندسی کرده است، انجام شده است. دکتر لی، یکی از اعضای هارولد مرکز جامع سرطان سیمونز و یک پژوهشگر پیشگیری از سرطان و موسسه تحقیقاتی تگزاس (CPRIT) در تحقیقات سرطان می‌گوید: "از زمان کشف کروموتریپسیس در ژنوم های سرطان، درک اینکه چگونه قطعات یک کروموزوم متلاشی شده می‌توانند دوباره جمع شوند و کروموزوم‌های درهم ریخته تولید کنند، گیج کننده بود. ما اکنون یک قطعه کلیدی از این پازل را حل کرده ایم."

نحوه بازآرایی‌های پیچیده ژنومی

برای دانستن نحوه بازآرایی‌های پیچیده ژنومی، از آنجایی که هر کروموزوم حاوی یک سانترومر منفرد است، مشخص نیست که چگونه قطعات سانتریک مشتق شده از کروموزوم‌های متلاشی شده بین سلول‌های دختر در طول میتوز به ارث می‌رسند. در اینجا ما کروموزوم‌های ریزهسته‌ای را با تصویربرداری از سلول زنده ردیابی کردیم و نشان دادیم که قطعات سانتریک در مجاورت فضایی نزدیک در سراسر میتوز برای وراثت نامتقارن توسط یک سلول دختر مجرد جمع می‌شوند. از نظر مکانیکی، کمپلکس CIP2A-TOPBP1 به‌طور پیش از موعد با ضایعات DNA در ریز هسته‌های پاره‌شده در طول اینترفاز مرتبط می‌شود، که کروموزوم‌های پودر شده را برای خوشه‌بندی در هنگام ورود میتوزی آماده می‌کند. از طرفی غیرفعال شدن CIP2A-TOPBP1 باعث شد که قطعات سانتریک در سراسر سیتوپلاسم میتوزی پراکنده شوند و سپس به طور تصادفی به هسته هر دو سلول دختر تقسیم شده و به طور نابجا به عنوان DNA سیتوپلاسمی انباشته شوند. خوشه‌بندی میتوزی، مونتاژ مجدد قطعات غیر مرکزی را در کروموزوم‌های بازآرایی شده که فاقد از دست دادن تعداد کپی DNA گسترده است که مشخصه کروموتریپسیس متعارف است، تسهیل می‌کند.

نحوه طراحی آزمایش

هنگامی که محققان با حذف ژن کد کننده CIP2A یا TOPBP1 از اتصال به اینترنت جلوگیری کردند، قطعات کروموزوم در طول تقسیم سلولی پراکنده شدند و باعث تجمع آنها در سراسر هسته و سیتوپلاسم هر دو سلول دختر شد و در نهایت آنها را از بین برد. دکتر Ly گفت: «این یافته‌ها نشان می‌دهد که تومورهای کروموزومی ناپایدار و/یا دارای نقص در ترمیم DNA با میکرونوکلئوس ممکن است در برابر مهار CIP2A آسیب‌پذیر باشند». آزمایشگاه او قصد دارد به مطالعه نقش CIP2A-TOPBP1 در حفظ ثبات ژنوم و اینکه آیا این مجموعه پروتئینی می تواند یک هدف مناسب برای درمان سرطان باشد، ادامه دهد.

پایان مطلب/.