به گزارش پایگاه اطلاع رسانی بنیان، ریزمحیط تومور نقش مهمی در شروع تومور، پیشرفت و متاستاز بسیاری از سرطان‌ها از جمله سرطان سینه دارد. ریزمحیط سرطان پستان ترکیبی پیچیده از سلول‌های متشکل از سلول‌های تومور، سلول‌های ایمنی، فیبروبلاست‌ها و سلول‌های عروقی و همچنین اجزای غیر سلولی مانند ماتریکس خارج سلولی و محصولات محلول است. فعل و انفعالات بین سلول‌های تومور و ریزمحیط تومور رفتار تومور را تعدیل می‌کند و بر پاسخ بیماران سرطانی به درمان ها تأثیر می‌گذارد. فعل و انفعالات بین سلول‌های تومور و محیط اطراف می‌تواند شامل تماس مستقیم سلول به سلول یا از طریق سیگنال‌های بین سلولی در فواصل کوتاه و طولانی باشد. 
HER2- مثبت سرطان سینه
تقریباً 20 تا 30 درصد از سرطان‌های سینه انسان به عنوان HER2+ طبقه بندی می‌شوند. بیان بیش از حد HER2+ با نتایج ضعیف بیمار همراه است. این فاکتور یک گیرنده غشایی تیروزین کیناز است که توسط ژن erbb2 واقع در کروموزوم 17 کدگذاری شده و متعلق به خانواده فاکتور رشد اپیدرمی (EGF) از گیرنده تیروزین کینازها (RTK) است. خانواده گیرنده‌ها erbB در پستانداران و گیرنده های EGF انسان (HER) نامیده می‌شوند. HER2  تمایز و تکثیر سلولی را از طریق چندین مسیر انتقال فعال می‌کند. HER2  می‌تواند دیمریزاسیون گیرنده را تقویت کند و فعالیت تیروزین کیناز خود را افزایش دهد. HER2  لیگاند شناخته شده‌ای ندارد، بنابراین دیمریزاسیون با سایر اعضای خانواده HER برای سیگنال دهی HER2 مورد نیاز است. به دلیل این توانایی، HER2  باعث ایجاد تومور می‌شود و بنابراین به عنوان یک انکوژن طبقه بندی می‌شود. 
سرطان سینه سه گانه منفی
سرطان پستان سه گانه منفی (TNBC) شکل تهاجمی سرطان سینه است و حدود 15 تا 20 درصد از تمام سرطان‌های سینه به عنوان TNBC طبقه بندی می‌شوند. TNBC به عنوان گیرنده پروژسترون منفی (PR)، گیرنده استروژن منفی (ER) و HER2 منفی مشخص می‌شود که نام "منفی سه گانه" را برای این زیرگروه سرطان ارائه می‌دهد. حدود 80 درصد از سرطان‌های پستان TNBC با زیرگروه پایه‌مانند همپوشانی دارند. TNBC به طور کلی در زنان آفریقایی-آمریکایی شایع تر است و با جهش ژن BRCA1 مرتبط است. TNBC به دلیل گزینه‌های درمانی محدود، پیش آگهی ضعیف تری دارد و احتمال بازگشت آن بیشتر است. فقدان بیان ER، PR و HER2 و نشانگرهای قابل شناسایی، درمان TNBC را به دلیل فقدان اهداف خاص برای درمان دشوار می‌کند. درمان TNBC شامل جراحی، شیمی درمانی و پرتودرمانی است.
طاقچه سلول‌های بنیادی غدد پستانی
طاقچه سلول‌های بنیادی شامل ریزمحیطی است که سلول‌های بنیادی و فعالیت فوری سلولی را در فواصل کوتاه و طولانی احاطه می‌کند. ریزمحیط پستانی شامل چندین جنبه مهم از جمله سلول‌های بنیادی، سلول‌های سیگنال دهنده همسایه، استروما حمایت کننده، ماتریکس خارج سلولی (ECM) و سیگنال‌های بین سلولی است که سلول‌های بنیادی و سیگنال دهنده را تنظیم می‌کنند. انواع مختلف سلول شامل طاقچه طبیعی پستان، از جمله سلول‌های اپیتلیال، سلول‌های میواپیتلیال، سلول‌های چربی، سلول‌های عصبی، سلول‌های اندوتلیال و فیبروبلاست‌ها هستند. تمایز سلول‌های بنیادی توسط فعل و انفعالات هترولوگ سلول-سلول از سلول‌های اطراف از طریق عوامل بیوشیمیایی و بیوفیزیکی متعدد کنترل می‌شود. ریزمحیط به طور مستقیم بر رشد مناسب از طریق هورمون‌ها، فاکتورهای رشد، سلول‌های غیر چند توان و ترکیب ECM تأثیر می‌گذارد. بسیاری از عوامل ترشح شده ارتباط غیر مستقیم سلول‌های بنیادی و سلول‌های طاقچه اطراف را کنترل می‌کنند. 
تغییر مسیر سلول
تغییر مسیر سلولی توسط Microenvironments Mammary In Vivo
هر نوع سلول در ریزمحیط پستان بر رشد سلولی، هموستاز و رشد طبیعی از طریق طیف وسیعی از سیگنال‌های بین سلولی تأثیر می‌گذارد. سیگنال‌های درون سلولی تمایز سلولی را واسطه می‌کنند و به طور قابل تصوری از تشکیل تومور از طریق سیگنال‌های آپوپتوز و ضد تکثیر برای کنترل رشد نامنظم سلول جلوگیری می‌کنند. اختلال در این سیگنال‌ها یا مسیرها می‌تواند منجر به تکثیر کنترل نشده سلولی و تشکیل تومور شود. ریزمحیط پستانی بر سلول‌های بنیادی غیر پستانی، سلول‌های بنیادی جدا شده از سیستم عصبی مرکزی (CNS)، مغز استخوان (BM)، بیضه‌ها یا سلول‌های بنیادی جنینی (ESCs) تأثیر می‌گذارد. 
تغییر مسیر سلول‌های سرطانی
مدل معادل بازسازی غدد پستانی در ارتباط با سلول‌های بنیادی سرطانی مشتق از تومور (CSCs) استفاده شده است. بیماران مبتلا به سرطان پستان با بیان بیش از حد انکوژن neu با نرخ بالاتری از تشکیل تومور همراه هستند و مدل موش MMTV-neu یک مدل شناخته شده برای مطالعه سرطان سینه HER2+ انسان است. در این مدل، موش‌های تراریخته که نوع وحشی neu را تحت تنظیم رونویسی پروموتور تکرار ترمینال طولانی ویروس تومور پستانی موش (MMTV-LTR) بیان می‌کنند با موش‌های WAP-CRE/Rosa26R پرورش داده می‌شوند. سلول‌های تومور از موش‌های WAP-Cre/Rosa26R/MMTV-neu به طور مکرر LacZ را بیان می‌کنند. پس از تزریق سلول‌های تومور در غلظت‌های مختلف به لایه‌های چربی پستان پاک‌شده موش‌های 3 هفته‌ای Nu/Nu، تومورهای LacZ+ در 100 درصد موارد در عرض 7 ماه ظاهر شدند. سلول‌های تومور LacZ+ با MEC های طبیعی به ترتیب با نسبت‌های خاص 2:1، 1:5 و 1:50 پیوند داده شدند. تومورهای پستانی LacZ+ در همه نسبت‌های پیوند مشترک به جز 1:50 ایجاد شدند. 
تغییرات فنوتیپی ناشی از تغییر مسیر In vitro
تغییرات فنوتیپی در سلول‌های سرطان پستان HER2+ پس از تغییر جهت در مدل‌های in vivo و in vitro مشاهده شد. مشخص نبود که آیا تغییر فنوتیپ دائمی بوده است یا خیر. برای آزمایش تغییرات فنوتیپ دائمی، تک‌کشت‌ها و کشت‌های مشترک MECs و سلول‌های سرطان پستان HER+ در نسبت‌های 1:1 و 1:50 رشد کردند. سلول‌های سرطان سینه HER2+ برای بیان پروتئین فلورسنت قرمز (RFP) تبدیل شدند که امکان ردیابی سلول‌های سرطانی را در داخل بدن فراهم می‌کند. با استفاده از بیان HER2، انواع سلول‌های مختلف به صورت مغناطیسی طبقه‌بندی شدند و بخش‌های مرتب‌سازی‌شده سپس در پدهای چربی پستانی پاک‌شده موش‌های ماده 3 هفته‌ای آتیمیک پیوند داده شدند. پیوند سلول‌های سرطانی HER2+ منجر به تشکیل تومور پستانی شد، در حالی که پیوند MECs طبیعی منجر به رشد طبیعی پستان شد. تشکیل تومور در تمام حیواناتی یافت شد که سلول‌های HER2+ را از کشت‌های مشترک 1:1 دریافت کردند، اگرچه تشکیل تومور در مقایسه با سلول‌های سرطانی به تنهایی به تأخیر افتاد.
نمایه بیان ژن تغییر مسیر در شرایط آزمایشگاهی را تغییر می دهد
اگرچه تغییرات فنوتیپی پس از تغییر جهت سلول‌های سرطانی ایجاد می‌شود، یک پروفایل بیان ژن جامع به خوبی شناخته شده نیست. بیان ژن با استفاده از مدل تغییر مسیر in vitro و بیان بیش از حد شناخته شده HER2 در سلول‌های سرطان پستان HER2+ که تحت تغییر جهت قرار می‌گیرند مورد بررسی قرار گرفت. کشت‌های مشترک 1:1، 1:50، و تک کشت سلول‌های سرطان سینه + HER2 و سلول‌های اپیتلیال پستان بر اساس بیان HER2 مرتب شدند. بخش‌های مرتب شده برای تجزیه و تحلیل RNAseq اعمال شد. تجزیه و تحلیل داده‌ها با استفاده از بسته نرم افزاری R/Bioconductor به دنبال توالی RNA به منظور خواندن، نرمال سازی مجموعه داده‌ها، و پیاده سازی تجزیه و تحلیل بیان دیفرانسیل انجام شد. 
سیگنال‌ها و مسیرهای بین سلولی از یک ریزمحیط طبیعی پستانی، رشد و نگهداری مناسب غده پستانی را تحریک و پشتیبانی می‌کنند. با این حال، اختلال در این سیگنال‌ها و مسیرهای بین سلولی می‌تواند باعث تکثیر سلولی کنترل نشده، تشکیل تومور و سرطان شود. تأثیر ریزمحیط طبیعی پستان با تبدیل سلول‌های بنیادی غیر پستانی به رشد پستانی پس از پیوند به بافت پستانی طبیعی نشان داده می‌شود. ریزمحیط‌های پستانی بر سلول‌های سرطانی تأثیر می‌گذارند تا تحت یک تغییر فنوتیپی قرار گیرند و توانایی تشکیل تومور خود را در مدل‌های in vitro و in vivo از دست بدهند. این پدیده "تغییر جهت سلول‌های سرطانی" نامیده می‌شود. با ایجاد این ویژگی‌ها، سیگنال‌های بین سلولی از اپیتلیوم پستان طبیعی باعث ایجاد تغییرات فنوتیپی در سلول‌های بنیادی پستانی و غیر پستانی، از جمله سلول‌های بنیادی سرطانی می‌شوند. با این حال، سیستم مورد استفاده برای مطالعه تغییر جهت سلول‌های سرطانی به دلیل ماهیت مصنوعی آن محدود است و هیچ مدرکی مبنی بر اینکه تغییر جهت در بیماران مبتلا به سرطان پستان رخ می‌دهد وجود ندارد. 
پایان مطلب/