به گزارش پایگاه اطلاع رسانی بنیان، محققان دانشکده پزشکی هاروارد در چیزی که ممکن است به عنوان یک قطعه گمشده در پازل سرطان سینه شناخته شود، جرقه مولکولی را شناسایی کرده اند که مواردی از این بیماری را شعله ور می‌کند به گونه‌ای که در حال حاضر توسط مدل کلاسیک تکوین سرطان پستان توضیح داده نشده است. گزارش این کارتیمی در Nature منتشر شده است. پیتر پارک، محقق ارشد این مطالعه، استاد انفورماتیک بیومدیکال در مؤسسه بلاواتنیک در این باره گفت: «ما معتقدیم این عامل یافت شده، محرک مولکولی اصلی است که شناسایی کرده‌ایم، زیرا منجر به شروع یک آبشار در تکوین تومور سینه در زیرمجموعه‌ای از سرطان‌های سینه می‌شود که توسط استروژن هدایت می‌شوند. محققان گفتند که یک سوم موارد سرطان سینه ممکن است از طریق مکانیسم جدید شناسایی شده ایجاد شود. این مطالعه همچنین نشان می‌دهد که هورمون جنسی استروژن مقصر این اختلال عملکرد مولکولی است، زیرا مستقیماً DNA سلول را تغییر می‌دهد.

سرطان سینه و دلایل ایجاد آن

سرطان سینه، رايج ترين سرطان در زنان است. حدود نیمی از سرطان‌های خانوادگی پستان در اثر جهش‌های دودمان زايشی در ژنهای سرکوبگر تومور، ترمیم جفت باز ناجور، کنترل چرخه سلولی، متابولیسم هورمون‌های استروئیدی و مسیرهای انتقال پیام سلولی رخ می‌دهد. لذا مطالعه کمی اين ژن‌ها می‌تواندبه عنوان نشانگر احتمالی در تشخیص زودهنگام سرطان پستان به کار رود. از طرفی تقویت تعداد کپی یک کروموزوم،  یک روش رایج فعال سازی انکوژن در سرطان است. شواهد نشان داده است که سلول‌های سرطانی می‌توانند مسیرهای تکاملی مختلفی را برای به دست آوردن تقویت عدد کپی سطح بالا طی کنند. در برخی موارد، انکوژن‌ها به صورت خطی پس از یک شکست دو رشته‌ای DNA (DSB) از طریق چرخه شکستگی – همجوشی و همینطور چرخه‌های تکرار شونده شکست کروموزوم، تکثیر DNA، تکثیر می‌شوند و سلول‌های توموری را ایجاد می‌کنند. یک عامل خطر اصلی برای ایجاد سرطان پستان، قرار گرفتن در معرض استروژن - تحت تاثیر زمان و مدت قاعدگی، بارداری و جایگزینی خارجی - است. بر این اساس، مهار دارویی استروژن به طور موثری بروز سرطان سینه را در بین افراد در معرض خطر کاهش داده است.

نقش هورمون استروژن در سرطان سینه

اکثر سرطان‌های سینه، هرچند نه همه، توسط نوسانات هورمونی تحریک می‌شوند. دیدگاه غالب در مورد نقش استروژن در سرطان سینه این است که به عنوان یک کاتالیزور برای رشد سرطان عمل می‌کند زیرا تقسیم و تکثیر بافت پستان را تحریک می‌کند، فرآیندی که خطر جهش‌های سرطان زا را به همراه دارد. با این حال، کار جدید نشان می‌دهد که استروژن به شیوه ای بسیار مستقیم تر باعث ایجاد تومور می‌شود. جیک لی، نویسنده اول این مطالعه، پژوهشگر سابق آزمایشگاه پارک، گفت: «کار ما نشان می‌دهد که استروژن می‌تواند مستقیماً بازآرایی ژنومی را که منجر به سرطان می‌شود، القا کند، بنابراین نقش آن در ایجاد سرطان سینه هم کاتالیزور و هم علت است.» لی اکنون همکار انکولوژی پزشکی در مرکز سرطان مموریال اسلون کترینگ است. اگرچه این کار هیچ پیامد فوری برای درمان ندارد، اما می‌تواند به طراحی آزمایش‌هایی کمک کند که می‌توانند پاسخ درمان را ردیابی کنند و می‌توانند به پزشکان در تشخیص بازگشت تومورها در بیماران با سابقه سرطان پستان خاص کمک کنند.

نحوه تولد یک سلول سرطانی

بدن انسان از صدها تریلیون سلول تشکیل شده است. بیشتر این سلول‌ها دائماً در حال تقسیم و تکثیر هستند، فرآیندی که عملکرد اندام‌ها را روز به روز و در طول عمر حفظ می‌کند. با هر تقسیم، یک سلول یک کپی از کروموزوم‌های خود - دسته هایی از DNA به شدت فشرده - را به یک سلول جدید می‌سازد. اما گاهی اوقات این روند به اشتباه پیش می‌رود و DNA می‌تواند شکسته شود. در بیشتر موارد، این شکستگی‌های DNA به سرعت توسط ماشین‌های مولکولی که از یکپارچگی ژنوم محافظت می‌کنند، اصلاح می‌شوند. با این حال، هرازگاهی، ترمیم DNA شکسته با مشکل مواجه می‌شود و باعث می‌شود کروموزوم‌ها در داخل سلول قرار بگیرند یا به هم ریخته شوند. بسیاری از سرطان‌های انسانی در طول تقسیم سلولی، زمانی که کروموزوم‌ها مرتب می‌شوند و ژن‌های سرطانی خفته را که می‌توانند باعث رشد تومور شوند، بیدار می‌کنند، به این شکل ایجاد می‌شوند. یکی از این درگیری‌های کروموزومی می‌تواند زمانی رخ دهد که کروموزوم شکسته شود، و کپی دومی از کروموزوم شکسته قبل از رفع شکستگی ساخته شود. سپس، در تلاشی برای تعمیر ناموفق، انتهای شکسته یک کروموزوم به جای شریک اصلی خود، به انتهای شکسته کپی خواهر خود ترکیب می‌شود. ساختار جدید به دست آمده یک کروموزوم بد شکل و بد عملکرد است. در طول تقسیم سلولی بعدی، کروموزوم بدشکل بین دو سلول دختر در حال ظهور کشیده می‌شود و «پل» کروموزوم شکسته می‌شود و قطعات متلاشی شده‌ای که حاوی ژن‌های سرطانی هستند برای تکثیر و فعال شدن باقی می‌ماند. برخی از سرطان‌های انسانی، از جمله برخی سرطان‌های سینه، زمانی به وجود می‌آیند که کروموزوم‌های سلولی به این ترتیب بازآرایی می‌شوند. این نقص برای اولین بار در دهه 1930 توسط باربارا مک کلینتاک توصیف شد که در سال 1983 جایزه نوبل فیزیولوژی یا پزشکی را دریافت کرد.

دلیل ایجاد تومورها

متخصصان سرطان اغلب می‌توانند این انحراف خاص را در نمونه‌های تومور با استفاده از توالی ژنومی شناسایی کنند. با این حال، بخشی از موارد سرطان سینه دارای این الگوی جهش نیستند و این سوال را ایجاد می‌کند: چه چیزی باعث ایجاد این تومورها می‌شود؟ اینها مواردی بود که پارک و لی نویسندگان مطالعه را برانگیختند تا به دنبال کشف علت بروند. آنها در جستجوی پاسخ، ژنوم 780 سرطان سینه را که از بیماران مبتلا به این بیماری به دست آمده بود، تجزیه و تحلیل کردند. آنها انتظار داشتند که بی نظمی کروموزومی کلاسیک را در بیشتر نمونه‌های تومور پیدا کنند، اما بسیاری از سلول‌های تومور هیچ اثری از این الگوی مولکولی کلاسیک نداشتند. آنها به جای تک کروموزوم کلاسیک بدشکل و وصله نادرست، دیدند که دو کروموزوم به طرز مشکوکی در نزدیکی «نقاط داغ» که ژن‌های سرطانی در آن قرار دارند با هم ترکیب شده‌اند. همانطور که در مدل مک کلینتاک، این کروموزوم‌های بازآرایی شده پل‌هایی را تشکیل داده بودند، به جز در این مورد، پل حاوی دو کروموزوم متفاوت بود. این الگوی متمایز در یک سوم (244) تومورها در تجزیه و تحلیل آنها وجود داشت. لی و پارک متوجه شدند که به مکانیسم جدیدی برخورد کرده اند که توسط آن یک کروموزوم "تغییر شکل" تولید می‌شود و سپس شکسته می‌شود تا به موارد مرموز سرطان سینه دامن بزند.

نقش جدید استروژن در سرطان سینه

هنگامی که محققان بر روی نقاط داغ فعال شدن ژن سرطان زوم کردند، متوجه شدند که این نواحی به طرز عجیبی نزدیک به مناطق متصل به استروژن در DNA هستند. هنگامی که سلول توسط استروژن تحریک می‌شود، گیرنده‌های استروژن به مناطق خاصی از ژنوم متصل می‌شوند. محققان دریافتند که این مکان‌های اتصال به استروژن اغلب در کنار مناطقی هستند که شکستگی‌های اولیه DNA در آنجا اتفاق می‌افتد. این یک سرنخ قوی ارائه داد که استروژن ممکن است به نوعی در تغییر ژنومی که منجر به فعال شدن ژن سرطانی می‌شود، دخیل باشد.

شواهد بدست آمده از مطالعه

لی و پارک این سرنخ را با انجام آزمایش‌هایی روی سلول‌های سرطان سینه در یک ظرف دنبال کردند. آنها سلول‌ها را در معرض استروژن قرار دادند و سپس از ویرایش ژن CRISPR برای ایجاد برش‌هایی در DNA سلول‌ها استفاده کردند. هنگامی که سلول‌ها DNA شکسته خود را ترمیم کردند، زنجیره ترمیم را آغاز کردند که منجر به همان بازآرایی ژنومی شد که لی و پارک در آنالیزهای ژنومی خود کشف کرده بودند. استروژن در حال حاضر برای تقویت رشد سرطان سینه با ترویج تکثیر سلول‌های سینه شناخته شده است. با این حال، مشاهدات جدید این هورمون را در نور دیگری نشان می‌دهد. آنها نشان می‌دهند که استروژن یک ویژگی اصلی در پیدایش سرطان است زیرا به طور مستقیم نحوه ترمیم DNA خود را سلول‌ها تغییر می‌دهد. این یافته‌ها نشان می‌دهد که داروهای سرکوب کننده استروژن مانند تاموکسیفن - که اغلب به بیماران مبتلا به سرطان سینه برای جلوگیری از عود بیماری داده می‌شود - به روشی مستقیم تر از کاهش تکثیر سلول‌های پستان عمل می‌کنند. لی گفت: «با توجه به نتایج ما، پیشنهاد می‌کنیم که این داروها علاوه بر سرکوب تکثیر سلول‌های پستانی، ممکن است از آغاز بازآرایی ژنومی سرطان‌زای استروژن در سلول‌ها نیز جلوگیری کنند.»

اهمیت یافته‌های حاصل از این مطالعه

این مطالعه می‌تواند منجر به بهبود تست سرطان سینه شود. به عنوان مثال، لی گفت که تشخیص اثر انگشت ژنومی بازآرایی کروموزوم می‌تواند به متخصصان سرطان هشدار دهد که بیماری بیمار در حال بازگشت است. یک رویکرد مشابه برای ردیابی عود بیماری و پاسخ درمانی در حال حاضر به طور گسترده در سرطان‌هایی که دارای جابه جایی‌های کروموزومی حیاتی هستند، از جمله انواع خاصی از لوسمی‌ها، استفاده می شود. به گفته محققان، به طور گسترده تر، این کار بر ارزش توالی DNA و تجزیه و تحلیل دقیق داده‌ها در تعمیق زیست شناسی تکوین سرطان تاکید می‌کند. پارک گفت: "همه چیز با یک مشاهده آغاز شد. ما متوجه شدیم که الگوی پیچیده جهش‌هایی که در داده‌های توالی‌یابی ژنوم می‌بینیم را نمی‌توان با مدل کتاب درسی توضیح داد." "اما اکنون که  پازل را کنار هم قرار داده ایم، همه الگوها در پرتو مدل جدید معنا پیدا می‌کنند. این بسیار خوشحال کننده است."

پایان مطلب/.