به گزارش پایگاه اطلاع رسانی بنیان، با افزایش سن توانایی افراد برای بازسازی استخوان‌ها کاهش می‌یابد، بهبودی شکستگی‌ها بیشتر طول می‌کشد و بیماری‌هایی مانند پوکی استخوان نیز در این کاهش بیشتر نمود می‌یابد. این یک چالش جدی بهداشتی برای جمعیت سالخورده و افزایش بار اجتماعی و اقتصادی برای جامعه است. برای کمک به جمعیت سالخورده، محققان به دنبال درمان‌های جدیدی هستند که بازسازی استخوان را بهبود می‌بخشد. اکنون، یک تیم بین رشته‌ای از محققان مرکز بیوتکنولوژی (BIOTEC) و دانشکده پزشکی TU Dresden به همراه گروهی از مرکز بیومتریال Max Bergmann (MBC) مولکول‌های جدیدی را با الهام از زیستی توسعه دادند که بازسازی استخوان را در موش‌ها افزایش می‌دهد. نتایج  این مطالعه در مجله Biomaterials منتشر شد.

هدف مطالعه

شکنندگی استخوان مرتبط با پوکی استخوان، تأخیر در بازسازی استخوان پس از شکستگی‌ها و نقص‌های استخوانی نشان دهنده چالش‌های پزشکی نوظهور سلامت اسکلتی جمعیت سالخورده است که بار اجتماعی و اقتصادی بالایی را تحمیل می‌کند. در همین راستا باتوجه به اینکه بازسازی استخوان معمولاً در این شرایط با افزایش تحلیل استخوان و تشکیل استخوان ناکافی مختل می‌شود. تا به امروز، درمان‌های موجود که تحلیل استخوانی را هدف قرار می‌دهند به استاندارد مراقبت تبدیل شده‌اند. اخیراً، روش‌های استئوآنابولیک که تشکیل استخوان را تحریک می‌کنند، اجرایی شده‌اند.

مسیرهای پیام رسانی مرتبط با بازسازی استخوان

مسیر سیگنالینگ WNT یک تنظیم کننده مرکزی رشد و بازسازی استخوان است. تغییرات عملکردی لیگاندها و مهارکننده‌های WNT با انواع بیماری‌های استخوانی مرتبط است که بر شکنندگی استخوان تأثیر می‌گذارد و منجر به بار پزشکی و اجتماعی-اقتصادی بالایی می‌شود. از این رو، این مسیر سلولی به عنوان یک هدف جدید برای درمان های محافظ استخوان ظاهر شده است، به عنوان مثال. در پوکی استخوان در اینجا، شناسایی گلیکوزامینوگلیکان (GAG) توسط Dickkopf-1 (DKK1)، یک مهارکننده قوی درون زا WNT، و پیامدهای عملکردی زیربنایی به منظور توسعه تنظیم کننده های سیگنالینگ WNT است. مسیر سیگنال دهی متعارف WNT یک مسیر تنظیمی پیچیده متشکل از لیگاندها، گیرنده‌ها و مهارکننده‌هایی است که عملکردهای اساسی را برای تنظیم تشکیل استخوان و استحکام اسکلتی در طول هموستاز و ترمیم استخوان انجام می‌دهند. بنابراین جهش در ژن‌های خاص کدکننده اجزای این مسیر با فنوتیپ‌های توده استخوانی کم یا زیاد مرتبط است که نشان‌دهنده نقش غالب این مسیر در متابولیسم استخوان است. در نهایت اینکه درک جامع از عملکرد، تعاملات و افزونگی‌های این مسیر برای توسعه رویکردهای درمانی خاص مورد نیاز است.

یک راه حل شیرین برای یک کار قدیمی

تیمی از دانشمندان Dresden  با الهام از محیط زیست، برای تقویت بازسازی استخوان در موش‌ها از مدل‌سازی و شبیه‌سازی رایانه‌ای برای طراحی مولکول‌های جدید استفاده کردند. مولکول‌های جدید را می‌توان در مواد زیستی گنجانده و به صورت موضعی برای نقص‌های استخوانی اعمال کرد. این مولکول‌های جدید بر پایه گلیکوزامینوگلیکان‌ها هستند که قندهای با زنجیره بلند مانند اسید هیالورونیک یا هپارین هستند. به لطف کار گروه ما و کار سایر محققان، ما یک مسیر مولکولی مجزا را شناسایی کردیم که تشکیل و ترمیم استخوان را تنظیم می‌کند. در واقع، ما می‌توانیم آن را به دو پروتئین sclerostin  و dickkopf-1 محدود کنیم که با هم کار می‌کنند تا بازسازی استخوان را متوقف کنند، چالش بزرگ برای توسعه داروهایی که ترمیم استخوان را بهبود می بخشد، خاموش کردن کارآمد هر دوی این پروتئین‌ها است که به عنوان سیگنال ترمز عمل می‌کنند. بنابراین رویکرد میان رشته ای کلید این چالش بود. گروه بیوانفورماتیک ساختاری به سرپرستی پروفسور Maria Teresa Pisabarro  در مرکز بیوتکنولوژی (BIOTEC) TU Dresden و گروه بیومتریال عملکردی به سرپرستی دکتر Vera Hintze در مرکز بیومواد Max Bergmann (MBC)، موسسه علوم مواد TU درسدن دانش خود را با متخصص استخوان پروفسور Lorenz Hofbauer's در دانشکده پزشکی TU Dresden ترکیب کرد.

پروفسور Pisabarro  توضیح می‌دهد که طراحی مولکول‌های جدید و آزمایش آنها، همه اینها برای طراحی مولکول‌های جدیدی است که می‌توانند به طور موثر با این فعل و انفعالات تداخل داشته باشند. برای چندین سال، ما از قدرت شبیه‌سازی‌های کامپیوتری برای بررسی نحوه تعامل پروتئین‌های تنظیم‌کننده تشکیل استخوان با گیرنده‌هایشان استفاده کرده‌ایم.

ایجاد مولکول‌های جدید

در نهایت، تیم آزمایشگاه استخوان Lorenz Hofbauer's از یک ماده زیستی بارگیری شده با مولکول‌های جدید بر روی نقص‌های استخوانی در موش‌ها برای آزمایش اثربخشی آنها استفاده کردند. این گروه دریافتند که مواد حاوی مولکول‌های جدید عملکرد بهتری نسبت به مواد زیستی استاندارد دارند و بهبود استخوان را تا 50 درصد افزایش می‌دهند که نشان‌دهنده پتانسیل آنها برای بهبود بازسازی استخوان است. تیم چند رشته‌ای از طراحی منطقی دارو برای ایجاد مولکول‌های جدید با خواص مناسب و حداقل عوارض جانبی استفاده کرد. با استفاده از روش‌های محاسباتی برای پیش‌بینی و اصلاح ویژگی‌های مولکول‌های طراحی‌شده، این تیم توانست مجموعه‌ای از نامزدها را با بیشترین پتانسیل برای خاموش کردن پروتئین‌هایی که بازسازی استخوان را مسدود می‌کنند، ایجاد کند. وجود تخصص گروه Pisabarro امکان تجزیه و تحلیل کامل ساختارهای سه بعدی (3D) دو پروتئینی که بازسازی استخوان را مسدود می‌کنند را فراهم کرد. با این کار، آنها توانستند تعامل پروتئین‌ها را با گیرنده‌های آنها به صورت سه بعدی مدل کنند و به اصطلاح نقاط داغ را شناسایی کنند، به عنوان مثال، ویژگی‌های فیزیکوشیمیایی و دینامیکی خاصی که برای وقوع تعامل بیولوژیکی ضروری است را مشاهده کنند.

هدف از مدل‌سازی مولکولی

ما از مدل‌سازی مولکولی برای طراحی ساختارهای جدیدی استفاده کردیم که برهمکنش‌های گیرنده مرتبط با هر دو پروتئین را تقلید کند. ما می‌خواستیم این اتصال قوی‌تر از برهمکنش‌های طبیعی آنها باشد. به این ترتیب، مولکول‌های جدید ما به طور همزمان پروتئین‌ها را ربوده و به طور موثر آنها را خاموش می‌کنند تا پروتئین را خاموش کنند. پروفسور پیزابارو توضیح می دهد که بازسازی استخوان ادامه دارد.

نتایج بدست آمده

دکتر هینتزه می‌گوید: «مولکول‌های طراحی‌شده توسط گروه Pisabarro توسط همکاران ما در دانشگاه آزاد برلین سنتز شدند و سپس از طریق تجزیه و تحلیل برهم‌کنش بیوفیزیکی، خواص اتصال پروتئینی آن‌ها مورد تجزیه و تحلیل قرار گرفت. برای هر یک از مولکول‌ها، ما توانستیم قدرت اتصال با پروتئین‌ها و تداخل آنها با اتصال گیرنده طبیعی پروتئین‌ها را اندازه‌گیری کنیم. بنابراین، می‌توانیم به‌طور تجربی نشان دهیم که هر یک از مولکول‌های کوچک چقدر می‌توانند در خاموش کردن پروتئین‌های بازدارنده مؤثر باشند. " سپس گروه هافباوئر ارتباط بیولوژیکی این مطالعات برهمکنش را در یک مدل کشت سلولی و بعداً در موش آزمایش کردند.

تکرار نتایج چنین آزمایش‌های دارای ارزشمندی بسیاری است که مدل‌های مولکولی فعلی گروه Pisabarro را بهبود می‌بخشد و می‌تواند برای هدایت توسعه مولکول‌های جدید و بهتر در آینده استفاده شود. چنین رویکردی همچنین تضمین می کند که تحقیقات حیوانی را به حداقل رسانده و تنها در مرحله نهایی وارد پروژه شوند.

توسعه دارو در گام بعدی

یافته های این تیم نشان دهنده یک گام هیجان انگیز به جلو در توسعه بالینی است. مولکول‌های جدید طراحی شده می‌توانند به طور بالقوه برای خاموش کردن پروتئین‌هایی که بازسازی استخوان را مسدود می‌کنند و منجر به توسعه درمان‌های جدید و مؤثرتر برای شکستگی‌های استخوان و سایر شرایط مرتبط با استخوان می‌شوند، استفاده شوند. این دو تیم به همکاری خود ادامه می‌دهند. پروفسور Hofbauer می‌گوید: «ما برای یک مطالعه پیش‌بالینی درخواست می‌کنیم که مولکول‌ها و تقویت‌کننده‌های استخوانی مبتنی بر مواد زیستی را بیشتر توسعه دهند تا زمینه را برای مطالعات در انسان فراهم کنند».

پایان مطلب/.