به گزارش پایگاه اطلاع رسانی بنیان، TDP-43 یک پروتئین متصل‌کننده به RNA است که نقش هسته‌ای مهمی در اتصال دارد و در طیف وسیعی از اختلالات نورودژنراتیو از هسته به سیتوپلاسم تبدیل می‌شود. پروتئینوپاتی TDP-43 طیفی از بیماری‌های عصبی غیرقابل درمان، ناهمگن، و به طور فزاینده‌ای شایع، از جمله اسکلروز جانبی آمیوتروفیک و طیف بیماری دمانس فرونتوتمپورال و بخش قابل توجهی از بیماری آلزایمر را در بر می‌گیرد. در حال حاضر هیچ درمان اصلاح کننده بیماری برای پروتئینوپاتی های TDP-43 وجود ندارد، و هیچ راهی برای تشخیص اینکه چه کسی قبل از مرگ مبتلا شده است وجود ندارد. اکنون واضح است که پروتئینوپاتی TDP-43 منجر به تعدادی از تغییرات مولکولی، از جمله سرکوب و گنجاندن اگزون‌های رمزی می‌شود. 
کاهش TDP-43 منجر به کاهش سرکوب و گنجاندن اگزون‌های رمزی می‌شود
TDP-43 در سال 1995 به عنوان یک سرکوب کننده بیان ژن HIV شناسایی شد. بعداً کشف شد که بیان TDP-43 باعث رد شدن اگزون 9 در ژن CFTR می‌شود و برای اولین بار متوجه نقش TDP-43 به عنوان پروتئین اتصال به RNA و تنظیم کننده پیرایش جایگزین می‌شود. از آن زمان، تعداد فزاینده‌ای از ژن‌ها شناسایی شده‌اند که برای آن‌ها پیوند اگزون‌های حاشیه‌نویسی و حفاظت‌شده توسط TDP-43 تنظیم می‌شود. به این ترتیب، پیوند تغییر یافته در POLDIP3، SORT1، و PFKP همگی به عنوان بازخوانی قابل اعتماد برای عملکرد هسته‌ای TDP-43 در مدل‌های با ناک اوت TDP-43، بیان بیش از حد، و برای مطالعه جهش‌های ایجاد کننده ALS TDP-43 استفاده شده است.
موتیف اتصال توافقی TDP-43 شامل تکرارهای دی نوکلئوتیدی غنی از "UG" است. توالی‌یابی با توان بالا، همراه با آزمایش‌های رسوب ایمنی پیوند متقابل برای کشف اهداف مستقیم mRNA TDP-43، نشان داد که اکثر سایت‌های اتصال TDP-43 در pre-RNA در اینترون‌ها هستند. تعدادی از این مکان‌های اتصال اینترونیک بعداً به عنوان مکان‌هایی بودند که اتصال TDP-43 به عنوان یک مهارکننده اتصال عمل می‌کند. هنگامی که در نتیجه کاهش TDP-43، توالی‌های اینترونیک غیرقابل حفظ به اشتباه در RNA بالغ گنجانده می‌شوند، به آن‌ها اگزون‌های رمزی می‌گویند.

ارتباط با بیماری
تأثیر بر سلامت عصبی - STMN2
در سال 2019، یک کشف جدید از دو گروه مستقل نشان داد که از دست دادن عملکرد TDP-43 منجر به گنجاندن یک اگزون مرموز در ژن STMN2 می‌شود. این ژن برای stathmin-2، یک پروتئین مرتبط با میکروتوبول مورد نیاز برای رشد و ترمیم آکسون در نورون‌ها، کد می‌کند. اگزون رمزی که پس از اگزون 1 رخ می‌دهد و حاوی یک کدون توقف و محل پلی آدنیلاسیون است، منجر به خاتمه زودهنگام رونوشت و تشکیل پیش بینی شده یک پروتئین غیرعملکردی کوتاه شده می‌شود. با استفاده از مدل‌های عصبی در شرایط آزمایشگاهی کاهش TDP-43 از طریق حذف، القای مکان‌یابی نادرست TDP-43، و از دست دادن پاتولوژیک عملکرد جهش‌های TDP-43 که باعث ایجاد ALS می‌شوند، گروه‌های تحقیقاتی کاهش چشمگیری را در سطوح mRNA و عملکردی STMN2 بالغ نشان دادند. 
تأثیر بر پیشرفت بیماری ALS - UNC13A
UNC13A یکی از مهمترین عوامل خطر ژنتیکی برای ALS است که برای اولین بار در یک مطالعه مرتبط با ژنوم در سال 2009 گزارش شد. پروتئین UNC13A نقش مهمی در آزادسازی انتقال دهنده‌های عصبی و انتقال سیناپسی ایفا می‌کند و موش‌هایی که فاقد این ژن هستند (به نام Munc13-1 در موش‌ها) دارای اختلالات سیناپسی هستند و بلافاصله پس از تولد می‌میرند. در انسان، موارد نادر با جهش‌های هموزیگوت در UNC13A منجر به میکروسفالی کشنده، تحریک پذیری بیش از حد قشر مغز و میاستنی می‌شود. نشان داده شده است که پلی مورفیسم‌های منفرد هسته‌ای (SNPs) در UNC13A خطر ابتلا به ALS را افزایش می‌دهد و همچنین بقای بیماران را کوتاه می‌کند. 

به طور شگفت انگیزی، دو تا از SNP های UNC13A مرتبط، rs12608932 (A > C) و rs12973192 (C > G)، در داخل اینترون حاوی اگزون رمزی قرار گرفتند، با SNP سابق در داخل منطقه رمزی سابق قرار داشت. به خصوص با توجه به اندازه بزرگ ژن UNC13A (~ 87 kb)، نزدیکی SNP ها به اگزون مرموز ما را بر آن داشت تا فرضیه پیوند مستقیم بین SNPs و اتصال رمزی UNC13A را مطرح کنند. 

دستورالعمل‌های آینده
فرصت‌هایی برای نشانگرهای زیستی جدید
نشانگرهای زیستی برای تشخیص زودهنگام، طبقه بندی بیماری در زیرگروه‌ها و مراحل بالینی، پیش آگهی، و نظارت بر پاسخ درمانی بسیار مهم هستند، هم برای آزمایشات بالینی و هم برای مراقبت از بیمار. بیومارکرهای زیستی سیال تخریب عصبی عمومی وجود دارد که مهمترین آن‌ها زنجیره سبک نوروفیلامنت سرم، زنجیره سنگین نوروفیلامنت فسفریله مایع مغزی نخاعی (CSF) و p75ECD ادراری است. با این حال، نشانگرهای زیستی خاص برای ALS-FTD و سایر پروتئینوپاتی‌های TDP-43 در حال حاضر در دسترس نیستند، و همچنین بازخوانی‌هایی از عملکرد TDP-43 در بیماران زنده وجود ندارد. بر خلاف پیرایش منظم TDP-43، بیان «روشن خاموش» اگزون‌های مرموز تنها در شرایط از دست دادن عملکرد هسته‌ای TDP-43 باعث می‌شود که آن‌ها کاندیدای بالقوه نشانگر زیستی قوی برای آسیب‌شناسی TDP-43 باشند. این اثبات مفهوم برای اولین بار با اگزون رمزی STMN2 در نمونه‌های قشر فرونتال پس از مرگ نشان داده شد، که در آن حضور آن قادر بود بین بیماران مبتلا به FTD-TDP، فلج فوق هسته‌ای پیشرونده و شرکت‌کنندگان کنترل سالم تمایز قائل شود.
فرصت های درمانی
کشف این که اگزون‌های رمزآلود خاص و احتمالاً تعداد بیشتری از آن‌هایی که هنوز مورد بررسی قرار گرفته‌اند، زیربنای فرآیند بیماری در ALS - یا از طریق آسیب رساندن به سلامت نورون‌ها، افزایش خطر ALS یا بدتر کردن پیشرفت بیماری – آن‌ها را به اهداف درمانی جدید هیجان‌انگیز تبدیل می‌کند. اگر بتوان به تشخیص زودهنگام دست یافت، امید می‌توان به بازگرداندن بیان پروتئین‌های حیاتی به سطوح عملکردی نرمال یا استفاده از درمان‌های اسپلایسینگ برای تعدیل و جلوگیری از اتفاق افتادن نابجای پیوند در پروتئینوپاتی‌های TDP-43 باشد. اگزون رمزی STMN2 منجر به کاهش بیان STMN2 می‌شود. بنابراین، یک استراتژی بازگرداندن سطوح نرمال STMN2 با استفاده از یک ناقل ویروسی حاوی توالی DNA صحیح، مانند از طریق انتقال ویروسی آدنو مرتبط (AAV) یا لنتی ویروسی است. این اثبات مفهوم زمانی نشان داده شد که انتقال نورون‌های حرکتی مشتق شده از iPSC با لنتی‌ویروس حامل STMN2 باعث ترمیم سطح STMN2 و همچنین، مهم‌تر از همه، بازسازی آکسون پس از آکسوتومی شد. همچنین اخیراً در موش‌های فاقد Stmn2 (Stmn2-/-) نشان داده شده است که معرفی ژن STMN2 انسانی می‌تواند نقص‌های حرکتی را نجات دهد. با این حال، ترجمه این روش برای انسان چالش‌هایی را به همراه دارد، از جمله تشخیص سطح هدف و در چه مرحله‌ای برای درمان به منظور جلوگیری از از دست دادن پنجره درمانی مؤثر و همچنین جلوگیری از بیان بیش از حد و افزایش بالقوه سمیت عملکرد، همانطور که در ماهیچه‌های ستون فقرات مشاهده شد. 
در دهه گذشته برای افراد مبتلا به ALS-FTD خاص ژن، جهش‌هایی رو به جلو بوده است، اکنون که درمان‌های مبتنی بر ژن وارد عمل شده‌اند. با این حال، اینها برای افراد مبتلا به بیماری پراکنده که اکثر بیماران مبتلا به ALS-FTD را تشکیل می‌دهند، یا افرادی که دارای ژن‌های بیماری زا متفاوت هستند که قابل درمان با درمان های مبتنی بر ژن در دسترس نیستند، سودی نخواهد داشت. با توجه به اینکه تقریباً همه بیماران مبتلا به ALS دارای آسیب شناسی TDP-43 هستند، پیشرفت های اخیر نشان می‌دهد که پیوند نادرست وابسته به TDP-43 mRNA نقش مهمی در پاتوژنز بیماری ایفا می‌کند، نه تنها برای توانایی این بیماری، نه تنها امید به این بیماری را ایجاد می‌کند. 
پایان مطلب/.