به گزارش پایگاه اطلاع رسانی بنیان، بیماری کبد الکلی (ALD) یک بیماری مزمن کبدی شایع در سطح جهانی است که در اثر مصرف مزمن یا زیاد الکل ایجاد می‌شود. کارایی درمانی درمان‌های فعلی برای ALD محدود است و در حال حاضر هیچ درمانی مورد تایید FDA برای ALD وجود ندارد. استراتژی‌های مختلف برای هدف قرار دادن رویدادهای بیماری‌زا در پیشرفت ALD در آزمایش‌های بالینی مورد بررسی قرار گرفته‌اند. اخیراً سلول‌های بنیادی مزانشیمی (MSCs) به عنوان یک کاندید امیدوارکننده برای درمان ALD ظاهر شده‌اند و در چندین آزمایش بالینی مورد آزمایش قرار گرفته‌اند. 
پاتوژنز ALD
پس از انتقال الکل از طریق جریان خون به کبد، آنزیم‌های کبدی الکل را به استالدئید تبدیل می‌کنند. در بین آنزیم‌های کبدی، الکل دهیدروژناز (ADH) و سیتوکروم P450 2E1 (CYP2E1) دو آنزیم اصلی هستند که الکل را به استالدئید اکسید می‌کنند، که نقش عمده‌ای در سمیت کبدی ناشی از الکل دارد. سپس استالدهید بیشتر توسط آلدهید دهیدروژناز (ALDH) به استات متابولیزه می‌شود. بیشتر استات از کبد خارج می‌شود و در بافت‌های محیطی به دی اکسید کربن، اسیدهای چرب و آب متابولیزه می‌شود. هنگامی که مقدار زیادی الکل مصرف می‌شود، بیان و فعالیت CYP2E1 به جای ADH افزایش می‌یابد و CYP2E1 الکل را به استالدئید تبدیل می‌کند و در نتیجه باعث تولید گونه‌های فعال اکسیژن (ROS) مانند سوپراکسید، پراکسی نیتریت، پراکسید هیدروژن و هیدروکسیل می‌شود. مصرف طولانی مدت الکل متابولیسم چربی کبد را مختل می‌کند و با افزایش جذب اسیدهای چرب و لیپوژنز جدید و کاهش اکسیداسیون β و ترشح لیپوپروتئین‌های با چگالی بسیار پایین منجر به تجمع بیش از حد چربی کبدی می‌شود. این منجر به تجمع چربی‌های کبدی عظیم در سلول‌های کبدی تولید کننده ROS می‌شود.
درمان‌های فعلی و اهداف جدید برای ALD
تلاش‌ها برای غلبه بر ALD برای مدت طولانی انجام شده است، و بسیاری از عوامل و رویکردهای درمانی در مدل‌های حیوانی آزمایشی ALD و حتی در بیماران ALD آزمایش شده‌اند. با این حال، تا به امروز، هیچ دارویی توسط FDA تایید نشده است. از این رو، درک مکانیسم‌ها و محدودیت‌های اثرات گزینه‌های درمانی در حال حاضر آزمایش و اعمال می‌شود، می‌تواند چشم‌اندازهایی را برای کشف عوامل درمانی جدید برای ALD فراهم کند. این بخش درمان‌های موجود و جدید پیشنهادی برای ALD را خلاصه می‌کند و مکانیسم‌های زیربنایی تأثیرات آن‌ها بر این بیماری را مرور می‌کند.
مدیریت سوء مصرف الکل
تاکید بر اهمیت پرهیز در بیماران مبتلا به ALD حیاتی است. پرهیز آسیب کبدی ناشی از مصرف الکل را بهبود می‌بخشد و آسیب کبدی را در بیماران مبتلا به ALD در مراحل اولیه معکوس می‌کند. با این حال، با توجه به اینکه اکثر بیماران مبتلا به ALD اختلالات مصرف الکل (AUD) مانند اعتیاد به الکل دارند، پرهیز سخت ترین درمان است. بنابراین، داروهای متعددی مانند نالترکسون، باکلوفن و آکامپروسات برای بیماران AUD تجویز می‌شوند تا ولع مصرف الکل را کاهش دهند. مکانیسم زیربنایی اثر نالترکسون در اعتیاد به الکل به خوبی درک نشده است. بر اساس داده های بالینی، نالترکسون به طور رقابتی به گیرنده‌های مواد افیونی در سیستم عصبی مرکزی متصل می‌شود و اثرات مواد افیونی درون زا را مسدود می‌کند و میل به الکل را کاهش می‌دهد. 
آنتی اکسیدان‌های کاهش دهنده استرس اکسیداتیو در ALD
از آنجایی که استرس اکسیداتیو نقش مهمی در آسیب کبدی ناشی از الکل دارد، آنتی اکسیدان‌های مختلفی برای کاهش استرس اکسیداتیو شدید و کاهش آسیب کبدی در ALD استفاده شده است. در میان آنتی اکسیدان‌های مورد استفاده برای ALD، ویتامین E، N-استیل سیستئین (NAC) و SAMe شناخته شده ترین و به خوبی مطالعه شده هستند. ویتامین E با اهدای الکترون برای خنثی کردن رادیکال‌های آزاد از پراکسیداسیون لیپیدی در غشای سلولی جلوگیری می‌کند. ویتامین E در آزمایشات بالینی توجه را به خود جلب کرده است زیرا سطح ویتامین E اغلب در بیماران مبتلا به سیروز الکلی پایین است. مطالعات متعددی نقش محافظتی کبدی ویتامین E را در مدل‌های حیوانی ALD ثابت کرده‌اند. در این مطالعات، ویتامین E وضعیت ردوکس را احیا کرد، از استرس اکسیداتیو جلوگیری کرد و با مهار فعال شدن NF-kB، آپوپتوز را کاهش داد، آسیب کبدی ناشی از الکل را بهبود بخشید.
ترویج بازسازی موفقیت آمیز کبد در ALD
مصرف مزمن الکل، تکثیر سلول‌های کبدی و تمایز اجداد به سلول‌های کبدی را مختل می‌کند. اختلال در بازسازی کبد منجر به از دست دادن عملکرد کبد و افزایش التهاب و فیبروز می‌شود. از این رو، بهبود فعالیت بازسازی کبد می‌تواند یک استراتژی برای درمان ALD باشد. G-CSF که یک گلیکوپروتئین است، BM را برای تولید گرانولوسیت‌ها و سلول‌های بنیادی تحریک می‌کند و آن‌ها را در جریان خون آزاد می‌کند. در بیماران مبتلا به سیروز و استئاتوهپاتیت مرتبط با الکل، تجویز G-CSF تعداد خوشه‌های تمایز سلول‌های 34+، سلول‌های بنیادی/پیش ساز خونساز، پیش سازهای کبدی و سطح فاکتور رشد کبدی (HGF) را در کبد افزایش داد که نشان می‌دهد که G-CSF می‌تواند بازسازی کبد را در بیماران مبتلا به AH شدید افزایش دهد.
راهکارهایی برای تسکین التهاب در ALD
مرگ عظیم سلول‌های کبدی ناشی از استرس اکسیداتیو و بازسازی ناموفق کبد منجر به التهاب بیش از حد می‌شود. التهاب یک دروازه مهم در پاتوژنز ALD و پیشرفت از استئاتوز خفیف به فیبروز شدید کبد است. از این رو، تنظیم التهاب موثرترین استراتژی درمانی برای ALD است. کورتیکواستروئیدها و پنتوکسی فیلین که در حال حاضر طبق دستورالعمل‌های بالینی درمان‌های توصیه شده برای ALD هستند، التهاب را هدف قرار می‌دهند. کورتیکواستروئیدها التهاب کبد را با کاهش سیتوکین‌های التهابی، مانند TNF-α، مولکول چسبندگی بین سلولی 1، IL-6 و IL-8 بهبود می‌بخشند. نشان داده شده است که درمان کورتیکواستروئیدی مرگ و میر کوتاه مدت و بروز انسفالوپاتی را در بیماران مبتلا به AH شدید کاهش می‌دهد.
پیوند مستقیم سلول‌های بنیادی مزانشیمی در درمان ALD
سلول‌های بنیادی، از جمله سلول‌های بنیادی مزانشیمی، مستقیماً پیوند شده‌اند و اثرات ترمیم موفقیت آمیز آن‌ها در بیماری‌های مختلف به اثبات رسیده است. نشان داده شده است که پیوند سلول‌های بنیادی مزانشیمی مشتق از BM به طور قابل توجهی آسیب کبدی ناشی از الکل، مانند تجمع چربی، استرس اکسیداتیو و التهاب را در موش‌های مبتلا به AH کاهش می‌دهد. پیوند BM-MSC باعث کاهش فعال شدن سلول‌های NK B و ترشح IL-18، یک سایتوکین پیش التهابی در موش‌های تغذیه شده با الکل می‌شود. پیوند سلول‌های بنیادی مزانشیمی مشتق از چربی انسانی به طور موثر بیان CYP2E1 را کاهش داد و فعالیت آنزیم متابولیزه کننده استالدئید ALDH2 را افزایش داد و آسیب‌های ناشی از الکل از جمله تجمع لیپید و فیبروز را کاهش داد.
پتانسیل استراتژی‌های بدون سلول برای درمان ALD
سلول‌های بنیادی مزانشیمی عوامل مختلفی از جمله سیتوکین‌ها، کموکاین‌ها، اسیدهای نوکلئیک آزاد و وزیکول‌های خارج سلولی (EVs) را در پاسخ به محرک‌های فیزیولوژیکی یا پاتولوژیک ترشح می‌کنند. این ترشحات و EV های مشتق از MSC با منشأ خود، MSCها، ویژگی‌های مشترک بسیاری دارند. آن‌ها عملکردهای درمانی سلول‌های بنیادی مزانشیمی، از جمله تعدیل مسیرهای ایمنی، تکثیر سلولی و مهاجرت را تقلید می‌کنند که منجر به ایجاد یک ریزمحیط مطلوب برای بازسازی می‌شود. نقش محافظتی پروتئین ژن 6 القایی فاکتور نکروز تومور (TSG-6)، یک سایتوکین ضد التهابی آزاد شده توسط سلول‌های بنیادی مزانشیمی، در کبد در برابر NAFLD و پیشرفت فیبروز ثابت شده است. در یک مطالعه اخیر، TSG-6 سطح لیپیدهای کبدی، MDA و سیتوکین‌های پیش التهابی را کاهش می‌دهد و مقادیر GSH و سایتوکین‌های ضد التهابی را در موش‌های تحت درمان با TSG-6 با AH افزایش می‌دهد. در این مدل حیوانی آزمایشی، TSG-6 باعث پلاریزاسیون سلول‌های کوپفر به سمت فنوتیپ M2 شد و التهاب کبدی و فعال سازی STAT3 را کاهش داد. HGF ترشح شده از سلول‌های بنیادی مزانشیمی مشتق از سلول‌های ماهیچه ای اسکلتی (skMSCs) به طور قابل توجهی آسیب کبدی ناشی از الکل را در موش‌های تغذیه شده با الکل بهبود می‌بخشد. با این حال این کاربرد در شروع راه بوده و باید مطالعات بیشتری برای تثبیت این نقش انجام گیرد.
پایان مطلب/.