به گزارش پایگاه اطلاع رسانی بنیان، محققان در یک مطالعه اولیه به این نتیجه رسیدند که داوطلب 27 ساله در یک مطالعه ویرایش ژنی که شکل نادری از دیستروفی عضلانی دوشن را هدف قرار می‌داد، احتمالاً پس از واکنش به ویروسی که درمان را در بدنش انجام می‌داد، درگذشت. تری هورگان، 27 ساله، از مونتور فالز، نیویورک، سال گذشته در طی یکی از اولین آزمایشات درمان ویرایش ژنی که برای یک نفر طراحی شده بود، درگذشت. برخی از دانشمندان تعجب کردند که آیا ابزار ویرایش ژن CRISPR در مرگ او نقش داشته است یا خیر. زیرا این ابزار تحقیقات ژنتیکی را متحول کرده، جرقه توسعه ده‌ها داروی آزمایشی را برانگیخته و مخترعان خود را برنده جایزه نوبل در سال 2020 کرده است.

ویرایش ژنوم با سیستم CRISPR-Cas

توسعه ابزارهای جدید ویرایش ژنوم CRISPR-Cas همچنان به پیشرفت‌های عمده در علوم زیستی منجر می‌شود. چهار دسته از عوامل ویرایش ژنوم مشتق شده از CRISPR-Cas-نوکلئازها، ویرایشگرهای پایه، ترانسپوزازها/ریکامبینازها و ویرایشگرهای اولیه-در حال حاضر برای اصلاح ژنوم در سیستم های آزمایشی موجود هستند. برخی از این عوامل نیز به سرعت وارد کلینیک شده اند. هر ابزاری با قابلیت‌ها و محدودیت‌های خاص خود همراه است و تلاش‌های عمده قابلیت‌های ویرایش آن‌ها را گسترش داده، دامنه هدف‌گیری آن‌ها را گسترش داده و ویژگی ویرایش را بهبود بخشیده است.این تکنیک‌ها فرصت‌هایی را برای پیشرفت‌ها و کاربردهای آینده در تحقیقات اساسی و درمانی فراهم کرده اند. در همین راستا ویرایشگرهای پایه (BEs) تبدیل‌های هدفمند تک نوکلئوتیدی را بدون نیاز به شکست‌های DNA دو رشته‌ای (DSB) واسطه می‌کنند و در نتیجه پیامدهای نامطلوب ویرایش مانند indels، حذف‌های بزرگ را به حداقل می‌رسانند.

واکنش ایمنی به ویروس ناقل ابزار ژنتیکی

اما محققان گفتند که در ان مطالعه از ناقل ویروسی برای انتقال سیستم مهندسی کریسپر استفاده شد( یکی از ویروس‌هایی که برای انتقال درمان به بدن استفاده می‌شود) که معمولاً افراد را بیمار نمی‌کند . ولی مشاهده شد که همراه با شرایط بیمار این ویروس هم مشکلاتی را ایجاد کرد که در نهایت باعث مرگ او شد. نویسندگان در این مطالعه نوشتند که به نظر می‌رسد هورگان «نسبت به سایرین که دوزهای مشابه یا کمی بالاتر» از ویروس را دریافت کردند، واکنش ایمنی شدیدتری داشته است.

ناقل‌های ویروسی مرتبط با آدنو (AAV)

ژن درمانی شامل DNA، RNA یا مولکول‌های دیگر است که توسط ناقل‌ها در سراسر بدن منتقل می‌شوند. AAV ها حامل‌های امیدوار کننده ای برای انتقال ژن هستند، زیرا به عنوان ویروس در انتقال محتویات خود به سلول‌ها مؤثر هستند. ناقل‌های ویروس مرتبط با آدنو (AAV) وسیله‌ای امیدوارکننده برای انتقال ژن غیرتهاجمی به سیستم عصبی مرکزی از طریق انفوزیون داخل وریدی هستند. با این حال، فرم‌های طبیعی این ناقل‌ها توانایی محدودی برای انتقال محموله خود به داخل سلول دارند و  مهمتر اینکه در حال حاضر ترجمه کپسیدهای مهندسی شده از موش‌ها به نخستی‌های غیرانسانی چالش برانگیز بوده است. دانشمندان  برای درمان بیماری‌ها، محموله‌های طبیعی AAVها را با DNA درمانی، ماشین‌های ویرایش ژن یا سایر اطلاعات ژنتیکی جایگزین می‌کنند تا بتوانند این محتویات درمانی را به سلول هدف برسانند. "AAV ها یک ناقل ژن درمانی واقعا خوب هستند، زیرا می‌توانند هر چیزی را که می‌خواهید در داخل پوسته آن قرار دهید، زیرا این ناقل به خوبی از بار خود محافظت می‌کند و آن را به انواع مختلفی از سلول‌های هدف منتقل می‌کند." با این حال، با توجه به اینکه به طور معمول، اکثر دوز تزریقی AAVهای ساخته شده به کبد ختم می‌شود، لازم است برای وارد کردن این ناقل‌ها به سایر بافت‌های هدف متفاوت، از دوز مناسب این ناقل استفاده شود. در برخی موارد، البته لازم به ذکر است که  استفاده از این دوزهای بالا منجر به آسیب کبدی و حتی مرگ در آزمایشات بالینی شده است.

نقص در تولید پروتئینی به نام دیستروفین

هورگان در یک آزمایش ایمنی در مراحل اولیه که توسط سازمان غذا و دارو تایید شده بود ثبت نام کرد. این مرکز درمانی نیز  با نام Cure Rare Disease، یک سازمان غیرانتفاعی مستقر در کنتیکت است که توسط برادرش ریچ تأسیس شده بود، به این خاطر که او را از بیماری تحلیل رفتن عضلات ناشی از جهش در ژن مورد نیاز برای تولید پروتئینی به نام دیستروفین نجات دهد. ریچ هورگان در بیانیه‌ای از تیم تحقیقاتی به رهبری دانشکده پزشکی چان دانشگاه ماساچوست و دانشگاه ییل برای تحقیقات «کامل و جامع» که بینش‌های ارزشمندی را ارائه کرد، تشکر کرد. وی افزود: "از نظر شخصی، این مطالعه گام مهم دیگری در جهت احترام به میراث تری و تعهد او و همچنین کل خانواده ما به جامعه بیماری‌های نادر است."

هدف درمانی Horgan استفاده از CRISPR برای افزایش نوعی پروتئین دیستروفین بود. ولی این فرآیند با سرکوب سیستم ایمنی هورگان آغاز شد تا بدن او را برای درمان آماده کند، که توسط IV با "دوز بالایی" از آنچه به عنوان یک ناقل ویروسی مرتبط با آدنو یا AAV شناخته می‌شود، انجام شد. اما هورگان به زودی شروع به تجربه مشکلات کرد، شش روز پس از درمان دچار ایست قلبی شد و دو روز بعد به دلیل نارسایی اندام و آسیب مغزی درگذشت. به دلیل زمان‌بندی علائم و این واقعیت که محققان نتوانستند آنزیم ویرایش‌کننده ژن کمی در بدن او بیابند، به این نتیجه رسیدند که درمان هنوز فعال نشده است.

نقش ناقل‌های ویروسی در مرگ افراد

این اولین باری نیست که ناقل‌های ویروسی در مرگ آزمایشی ژن درمانی نقش دارند. در یک شکست بزرگ برای این رشته، جسی گلسینگر 18 ساله در سال 1999 در طی یک مطالعه با هدف مبارزه با بیماری متابولیک نادر خود درگذشت. دانشمندان بعداً دریافتند که سیستم ایمنی بدن او نسبت به ویروسی که برای حمل این درمان استفاده می‌شود بیش از حد واکنش نشان داده است. ویروس مورد استفاده در آزمایش Horgan ایمن تر است اما  این تایید کننده بدون مشکل بودن ناقل ویروسی نیست. آرتور کاپلان، یک متخصص اخلاق پزشکی در دانشگاه نیویورک که در این مطالعه شرکت نداشت، اما این مورد را از نزدیک دنبال کرده است، گفت: «مردم سعی کرده‌اند ناقل‌های ایمن‌تری بسازند... اما همچنان معرفی یک ناقل ایمن چالش برانگیز است. ما واقعاً نمی‌دانیم که چرا برخی از مردم دچار مشکل می‌شوند و برخی دیگر نه. ما نمی‌دانیم که آیا این به خاطر بیماری زمینه ای است یا برخی بیماری‌های همراه یا برخی شرایط ایمونولوژی عجیب در بدن فرد.

گام بعدی مطالعه

ریچ هورگان گفت که قصد دارند این مطالعه را به یک مجله معتبر ارسال کنند. در همین حال، Cure Rare Disease گفت از ویروس‌های جایگزین برای سایر درمان‌هایی که محققین در تلاش درمان آن هستند، استفاده می‌کنند. دکتر ترنس فلوت، رئیس دانشکده پزشکی UMass و نویسنده ارشد این مطالعه، گفت که امیدوار است "با انجام تحقیقات بیشتر در مورد چگونگی شناسایی زیرمجموعه هایی از بیمارانی که ممکن است مستعد واکنش‌های شدید و غیرمنتظره مانند این اتفاقات ناگوار باشند" دست یابند.

پایان مطلب/.