به گزارش پایگاه اطلاع رسانی بنیان، MicroRNA ها (miRNAs) به عنوان تنظیم کننده اصلی بیان ژن در هموستاز و بیماری عمل می‌کنند. علیرغم شواهدی که به سرعت در حال رشد هستند در مورد پتانسیل ترانوستیک بازیابی سطوح miRNA در مدل‌های پیش بالینی، ترجمه به کلینیک‌ها محدود است. 

miRNA ها به عنوان تعدیل کننده‌های ایمنی سلول T
تشخیص کارآمد میزبان آنتی ژن‌ها باعث جذب، فعال سازی و تمایز لنفوسیت‌های T می‌شود. این بازیگران مرکزی در ایمنی با واسطه سلولی را می‌توان به دو زیر مجموعه اصلی طبقه بندی کرد: لنفوسیت‌های کمکی CD4+ T (Th)، که پاسخ‌های ایمنی را از طریق فعال شدن سایر زیر مجموعه‌های ایمنی و آزادسازی سیتوکین‌ها تعدیل می‌کنند. Th1، Th2، Th17، سلول‌های T کمک کننده فولیکولی و سلول‌های T تنظیمی (Treg) از دودمان اصلی Th هستند. تعادل این جمعیت‌های مؤثر نقش اساسی در کنترل پاکسازی پاتوژن و نظارت بر ایمنی تومور ایفا می‌کند، در حالی که هموستاز بافتی را حفظ می‌کند. 
miR-155
miR-155 یکی از miRNA های مورد مطالعه گسترده با اثرات پلیوتروپیک، به ویژه به عنوان تنظیم کننده کلیدی پاسخ‌های سلول‌های T است. موش‌های دارای کمبود miR-155 با تمایز منحرف CD4+ T به سمت Th2 که همراه با افزایش ترشح سیتوکین‌های Th2 IL-4، IL-5 و IL-10 در داخل بدن بوده مشخص می‌شوند. علاوه بر این، سلول‌های CD4+ T حذفی miR-155 کاهش بیان IFN-γ را در شرایط استراحت نشان دادند، اما اگر با سیتوکین‌های Th2 در شرایط آزمایشگاهی تکمیل شوند، بدون تغییر باقی می‌مانند. نکته مهم این است که miR-155 پس از فعال شدن سلول T تنظیم می‌شود و همچنین مشخص شده است که برای پاسخ بهینه مرکز ژرمینال وابسته به سلول T و تولید آنتی بادی مورد نیاز است. miR-155 همچنین برای عملکرد سلول‌های T سیتوتوکسیک و حافظه مورد نیاز است. کمبود آن در سلول‌های CD8+ T منجر به کاهش سمیت سلولی و کاهش تولید سیتوکین مؤثر می‌شود.
miR-146a
miR-146a به شدت در سلول‌های حافظه بیان می‌شود و بر اثر فعال شدن سلول‌های T در انسان القا می‌شود. علاوه بر این، موش‌های دارای کمبود miR-146a لنفوسیت‌های بیش فعالی را نشان می‌دهند و قادر به رفع التهاب نیستند. بیان miR-146 با درگیری TCR افزایش می‌یابد و منجر به سرکوب NF-kB می‌شود، حداقل تا حدی با هدف قرار دادن UTRs 3' Traf6 و Irak1 mRNAها. این منجر به کاهش سطح IFN-γ هم در داخل بدن و هم در شرایط آزمایشگاهی می‌شود و به عنوان یک مهارکننده قدرتمند التهاب و خودایمنی عمل می‌کند. 
 miR-17~92
خوشه miR-17~92a از شش miRNA مجزا (miR-17، miR-18a، miR-19a، miR-20a، miR-19b-1 و miR-92a-1) تشکیل شده است که می‌توانند به چهار گروه مجزا تقسیم شوند. اگرچه miR-17~92a به عنوان یک رونوشت منفرد رونویسی می‌شود و به شدت بر روی فعال‌سازی سلول‌های T CD4+ و CD8+ القا می‌شود، اعضای خوشه miRNA به‌طور متفاوت پس از رونویسی پردازش می‌شوند. مطابق با این ارتباط با فعال‌سازی سلول‌های T، miR-17~92a در سلول‌های CD4+ T محیطی بیماران مبتلا به چندین بیماری پاتولوژیک مرتبط با ایمنی، مانند مولتیپل اسکلروزیس، آسم یا سرطان پستان بیش از حد بیان می‌شود. علاوه بر این، نقش مهمی در قطبش سلول‌های T دارد و به عنوان یک تنظیم کننده مثبت تمایز Th1 عمل می‌کند و پاسخ‌های ضد ویروسی IFN-γ را ارتقا می‌دهد. در واقع، محیط‌های پلاریزه Th2 باعث کاهش تنظیم miR-17~92 می‌شود، و بیان بیش از حد آن برای القای تمایز Th1 پس از فعال سازی کافی است. 
miR-181
miR-181 در چهار ایزوفرم مختلف از miRNA های بالغ وجود دارد که توسط سه خوشه مستقل کدگذاری می‌شوند. یکی از این خوشه‌ها، miR-181a1/b1، نقش مهمی در القای رشد تیموسیت و تحریک سلول‌های T CD4+ دارد. در واقع، miR-181 برای انتخاب مثبت و منفی در تیموس ضروری است، زیرا موش‌های دارای کمبود miR-181 مهار 50 درصدی از انتخاب منفی و نقص در انتخاب مثبت را نشان دادند که با افزایش Nrarp مرتبط بود. علاوه بر رشد تیموسیت، بیان بیش از حد miR-181a باعث افزایش حساسیت به آنتی ژن‌های پپتیدی در سلول‌های T بالغ می‌شود، عمدتاً با مهار Ifn-γ و فسفاتازهای مختلف که سیگنال‌های TCR را تنظیم می‌کنند، مانند Shp2، Ptpn22، Dusp5 و Dusp6 همراه بوده، در حالی که miR-181c-5p مستقیماً IL-2 را هدف قرار می‌دهد. 
miR-21
miR-21 در بسیاری از فرآیندهای بیولوژیکی دخیل است و بنابراین در چندین آسیب شناسی مانند بیماری‌های قلبی عروقی، سرطان و بیماری‌های التهابی تنظیم نمی‌شود. بیماران مبتلا به لوپوس اریتماتوز سیستمیک دارای سطوح بالای miR-21 هستند که پاسخ‌های نابجای سلول‌های T را افزایش می‌دهد. miR-21 به طور مستقیم بیان IL-12 را در سلول‌های دندریتیک مهار می‌کند و در نتیجه باعث القای تکثیر و بقای سلول‌های Th1 با واسطه T-bet و IFN-γ می‌شود.

miRNA ها در ایمونوتراپی
عملکرد miRNA در سرطان
بیان غیرطبیعی miRNA به طور گسترده با ایجاد و پیشرفت سرطان انسان مرتبط است. به طور خاص، با توجه به اهمیت miRNA ها برای تنظیم و سلول‌های T، تعجب آور نیست که آن‌ها همچنین با بیماری‌های لنفوپرولیفراتیو و سایر انواع سرطان مرتبط هستند، جایی که تعامل دینامیکی سلول‌های ایمنی و تومور نقش مهمی در کنترل پیشرفت سرطان ایفا می‌کند. 
تنظیم PD-1 و PD-L1 توسط miRNA ها
گیرنده PD-1 بر روی سطح سلول‌های ایمنی از جمله لنفوسیت‌های T بیان می‌شود و می‌تواند با اتصال به لیگاندهای آن PD-L1 و PDL-2 که بر روی زیر مجموعه‌های ایمنی و سلول‌های تومورزا بیان می‌شوند، تحریک شود. درگیری PD-1 سیگنال دهی TCR، عملکردهای موثر لنفوسیت و گسترش کلونال را مهار می‌کند. بنابراین، محور PD-1/PDL-1 در فرسودگی سلول‌های T نقش دارد و نظارت ایمنی با واسطه سلول‌های T در سرطان و عفونت مزمن را مختل می‌کند. کشف اخیر مقررات رونویسی PD-L1، استفاده از miRNA ها را به عنوان یک درمان مکمل برای درمان‌های سنتی مورد توجه قرار می‌دهد.
تنظیم CTLA-4 توسط miRNA ها
CTLA-4 بر روی سطح لنفوسیت‌های T در مراحل اولیه فعال سازی و پس از درگیری TCR و تحریک همزمان بیان می‌شود. علاوه بر این، به طور اساسی در سلول‌های Treg بیان می‌شود. CTLA-4 به دلیل همسانی آن با گیرنده CD28 به گیرنده‌های B7-1 و B7-2 سلول‌های ارائه دهنده آنتی ژن (APC) متصل می‌شود و این پیوند باعث درونی شدن آن‌ها از سطح APC ها می‌شود. در نتیجه، سیگنال ضروری مشترک، که معمولاً توسط CD28 ارائه می‌شود، از بین می‌رود و فعال‌سازی سلول T را مهار می‌کند.
استراتژی‌های غیر مبتنی بر نانو برای تحویل miRNA
عملکرد تعدیلی محوری miRNA ها در هموستاز و بیماری، محققان را بر آن داشته است تا استراتژی‌های تحویل هدفمند را برای ارتقای تنظیم ژنی کارآمد و خاص در بافت‌ها و انواع سلول‌های خاص اجرا کنند، در حالی که از تخریب miRNA و اثرات خارج از هدف جلوگیری می‌کنند.
وکتورهای مهندسی شده
وزیکول‌های خارج سلولی دو لایه لیپیدی مضاعف هستند که به طور طبیعی در سیالات زیستی مانند خون، مایعات مغزی نخاعی و ادرار وجود دارند. بسته به اندازه، بیوژنز و بیان نشانگر آن‌ها به عنوان اگزوزوم، اجسام آپوپتوز یا میکرووزیکول‌ها طبقه بندی می‌شوند. صرف نظر از اندازه آن‌ها، همه EV ها انواع مختلفی از محموله‌ها مانند پروتئین‌ها، لیپیدها و مواد ژنتیکی از جمله miRNA ها را حمل می‌کنند. EV ها در RNA های کوچک خاص در مقایسه با سلول‌های تولید کننده غنی شده‌اند و نشان داده شده است که RNA های کوچک بیشتر از mRNA ها به طور فعال به EV ها صادر می‌شوند.
درمان‌های مبتنی بر miRNA یک استراتژی بسیار امیدوارکننده برای هدف قرار دادن عملکرد لنفوسیت‌های T است که فرصت‌های جدیدی را برای درمان بیماری‌های مرتبط با ایمنی ایجاد می‌کند. این زمینه به سرعت در حال تحول منجر به تعداد قابل توجهی از مطالعات پیش بالینی و بالینی در چند سال اخیر شده است، همانطور که در اینجا مرور شده است، که امکان طراحی درمان‌های جدید و کارآمدتر را فراهم می کند. پیشرفت‌ها در این زمینه شامل ترکیبی از حامل‌های miRNA برای بهبود انتقال و کاهش اثرات خارج از هدف، مانند پوشش با گیرنده‌های سطحی یا تحویل همزمان داروهای مکمل است. علاوه بر این، مطالعات بیشتر با استفاده از روش‌های مختلف تجویز، اثربخشی وابسته به دوز و درک بهتر اختلال در تنظیم miRNA در بیماری، مطمئناً امکان بهبود استفاده از miRNA ها در نانوپزشکی را فراهم می‌کند.
پایان مطلب/.