به گزارش پایگاه اطلاع رسانی بنیان، بیماری پارکینسون (PD) بعد از بیماری آلزایمر، دومین اختلال تخریب کننده عصبی شایع است که 1٪ تا 2٪ از جمعیت بالای 65 سال را تحت تأثیر قرار می‌دهد. با افزایش سن جمعیت، پیش بینی می‌شود که بار جامعه به طور قابل توجهی افزایش یابد. اگرچه کاهش علائم توسط درمان‌های دارویی و/یا جراحی موجود در حال حاضر کیفیت زندگی بسیاری از بیماران PD را بهبود می‌بخشد، هیچ درمانی وجود ندارد که بتواند پیشرفت بیماری را کند، متوقف یا معکوس کند. از آنجا که از دست دادن یک نوع سلول خاص، نورون‌های دوپامین مغز میانی در جسم سیاه، علت اصلی اختلال عملکرد حرکتی در PD است، هدف امیدوارکننده‌ای برای درمان جایگزینی سلولی در نظر گرفته می‌شود. 
PD به عنوان یک بیماری هدف امیدوارکننده برای سلول درمانی
PD یک اختلال نورودژنراتیو چندعاملی است که در اثر تداخل پیچیده پیری، ژنتیک و عوامل محیطی ایجاد می‌شود. مشخصه آسیب شناسی PD، از دست دادن پیشرونده نورون‌های دوپامینرژیک (mDA) مغز میانی نوع A9 (mDANs) در SNpc همراه با اجسام لوی حاوی α-سینوکلئین و نوریت‌های Lewy است. اعتقاد بر این است که اختلال پیشرونده مسیر دوپامین سیاه و سفید ناشی از این از دست دادن، مسئول علائم حرکتی اصلی PD است. این درک منجر به عصر جدیدی از سلول درمانی شده است که بر جایگزینی عصب دوپامینرژیک از دست رفته با سلول‌های تولیدکننده دوپامین، از جمله نورون‌های دوپامین مزانسفالیک شکمی از بافت‌های بیگانه یا سقط شده جنین انسان، به عنوان منبع سلولی تمرکز دارد.
توسعه رویکردهای سلول درمانی برای PD
پیوند سلول‌های جنینی مزانسفالیک به عنوان مطالعات اثبات مفهوم اولیه 
پیوند نورون‌های دوپامینرژیک مزانسفالیک جنین انسان که از جنین‌های سقط شده انسان در سن حاملگی 8 تا 9 هفتگی به جسم مخطط بیماران مبتلا به PD می‌تواند در مغز انسان زنده بماند و منجر به بهبود قابل توجه و برادی‌کینزی، شود. این احتمالاً با بازگرداندن انتقال دوپامینرژیک جسم مخطط رخ داده است که نوید درمان پیوند سلولی با استفاده از بافت‌های جنین را نشان می‌دهد. متعاقباً، مطالعات برچسب باز مشابهی در سرتاسر جهان انجام شد و نشان داد که برخی از بیماران تسکین علامتی و بازیابی سیگنال دهی طبیعی دوپامین را تا دو دهه به دست آوردند.
سلول‌های دوپامین مشتق از hESC برای پیوند آلوژنیک
درس‌های مهمی که از کاربرد بالینی سلول‌های fVM آموخته شد، محققین را بر آن داشت تا منابع سلولی جایگزین، از جمله انواع سلول‌های بنیادی متنوع با ظرفیت تمایز به دودمان سلولی متعدد را کشف کنند. طیف گسترده‌ای از انواع سلول‌های بنیادی در شرایط آزمایشگاهی و درون تنی شناسایی و به طور گسترده مشخص شده است. جداسازی و ایجاد سلول‌های بنیادی جنینی موش (ESCs) در سال 1981 تحقیقات بیولوژیکی را متحول کرد و به دلیل پتانسیل تمایز نامحدود و تمایز پرتوان آن‌ها، با قابلیت تولید هر نوع سلولی، توجه خاصی را به خود جلب کرد. مطالعات قبلی عمدتاً بر استفاده از مورفوژن‌ها و فاکتورهای رشد اختصاصی دوپامین (مانند SHH، FGF8، BDNF، GDNF، و dbcAMP) و روش‌های هم‌کشتی با استفاده از رده‌های سلولی استرومایی موش، از جمله PA6 و جنین‌های جاودانه‌شده در مغز میانی انسان در آستروسیت‌ها، متکی بودند. 
سلول‌های دوپامین مشتق از hiPSC برای پیوند اتولوگ/آلوژنیک
فناوری iPSC راه را برای hiPSCهای خاص بیمار هموار کرد تا سلول‌های هدفی تولید کنند که از نظر ژنتیکی با گیرنده پیوند یکسان هستند و با اجتناب از رد ناشی از سیستم ایمنی، امکان درمان‌های سلولی اتولوگ برای بیماری‌ها و آسیب‌های صعب‌العلاج را فراهم می‌کند. علاوه بر این، تحقیقات در پستانداران غیرانسانی نشان داد که mDAN های مشتق شده از iPSC های اتولوگ در مقایسه با iPSC های آلوژنیک حداقل پاسخ ایمنی را در مغز میزبان ایجاد می‌کنند. علیرغم سابقه کوتاه آن، مزایای درمانی استفاده از سلول درمانی شخصی مبتنی بر hiPSC اتولوگ آشکار است. اولین کارآزمایی بالینی برای ارزیابی پتانسیل سلول‌های اتولوگ مشتق از hiPSC توسط یک گروه ژاپنی در سال 2014 آغاز شد.
سلول‌های بنیادی اتولوگ در مقابل سلول‌های بنیادی آلوژنیک به عنوان منابع سلولی اولیه
به طور کلی، تمام محصولات سلولی که برای استفاده بالینی به عنوان یک درمان طولانی مدت برای بیماران مبتلا به PD در نظر گرفته شده‌اند، به سطح ایمنی بسیار بیشتر از سلول‌هایی که برای مطالعات رشدی و مکانیکی استفاده می‌شوند، نیاز دارند. ایمنی منابع سلولی برای پیوند اصولاً باید با اجتناب از استفاده از عوامل ویروسی بالقوه مضر و مواد ژنتیکی که می‌توانند فیزیولوژی میزبان را ادغام یا مختل کنند تضمین شود. اولین قدم برای درمان پیوند سلول، شناسایی و انتخاب منبع خوب سلول‌های بنیادی است که نیازمند در نظر گرفتن تعدادی از عوامل از جمله یکپارچگی ژنومی hPSCs است. استفاده از خطوط hESC با مشخصه خوب، مانند خط hESC WA09، ممکن است برای پیوند سلولی آلوژنیک خوب باشد، زیرا این خطوط سلولی توسط محققان متعددی برای مطالعات پایه و بالینی در طی دو دهه استفاده شده و به خوبی مشخص شده اند. با این وجود، با توجه به اینکه PSCها 3.5 ± 0.5 جهش پایه در هر ژنوم در هر دوبرابر شدن جمعیت جمع می‌کنند، کشت طولانی مدت در شرایط آزمایشگاهی این خطوط hESC می‌تواند منجر به انحرافات ژنتیکی شود، از جمله ناهنجاری‌های کروموزومی مکرر و جهش‌های نقطه‌ای در ژن‌های مرتبط با سرطان که در تومورهای بدخیم انسان یافت می‌شوند. 
اشتقاق نوع سلول دوپامین مناسب برای پیوند
تولید انتخابی جمعیت‌های عصبی mDA خاص از hPSCها موضوع دیگری است که باید برای کاربرد بالینی مشتقات hPSC برای بیماران مبتلا به PD در نظر گرفته شود. بر اساس خواص مولکولی و الکتروفیزیولوژیکی، mDAN ها به سه خوشه تشریحی مجزا تقسیم می‌شوند: میدان رتروروبرال (RrF، همچنین به عنوان گروه A8 شناخته می‌شود)، SNpc (همچنین به عنوان گروه A9 شناخته می‌شود)، و ناحیه تگمنتال شکمی (VTA). تقریباً 200000-420000 نورون دوپامین TH+ به صورت دوطرفه در SNpc انسان بالغ و 60000-65000 نورون دوپامین TH+ به صورت دوطرفه در VTA قرار دارند. از این زیرگروه‌ها، نورون‌های دوپامین A9 SNpc بیشتر تحت تأثیر قرار می‌گیرند و مسئول بسیاری از ویژگی‌های حرکتی PD هستند، در حالی که سایر زیرگروه‌های نورون کمتر تحت تأثیر قرار می‌گیرند. 
ایمنی پیوندهای سلولی مشتق از hPSC
خطر بالقوه تومورزایی از PSCهای تمایز نیافته در میان سلول‌های پیوندی یکی از نگرانی‌های اصلی مرتبط با درمان با سلول‌های بنیادی ترجمه‌ای است. حتی در اولین کارآزمایی بالینی سلول‌های RPE اتولوگ توسط ماندای و همکاران، تا حدودی شگفت‌آور است. HiPSCهای تمایز نیافته باقیمانده که ممکن است پتانسیل تشکیل تراتوم را حفظ کنند در بیماران پیوندی شناسایی شدند. بنابراین، ایجاد مکانیسم‌های ایمن و مؤثر برای شناسایی سلول‌های تمایز نیافته باقی‌مانده با پتانسیل تومورزایی و حذف آن سلول‌ها از جمعیت سلولی قابل پیوند ضروری است. یک استراتژی مرتب‌سازی سلولی فعال شده با فلورسانس با استفاده از آنتی‌بادی‌ها علیه hPSCهای تمایز نیافته خاص یا نشانگرهای سطح mDAP معتبر، گزینه‌ای قدرتمند برای به دست آوردن جمعیت خالص از سلول‌های قابل پیوند است. 
پاسخ ایمنی به سلول‌های پیوند شده
امکان رد سلول/بافت پیوند شده توسط پاسخ ایمنی میزبان یکی دیگر از موانع و نگرانی‌های اصلی در پیوند مبتنی بر سلول‌های بنیادی برای PD است. اگرچه مغز به عنوان یک اندام دارای امتیاز ایمنی در نظر گرفته شده است، اما در یک مدل موش انسانی، رد ایمنی نسبت به پیوندهای mDAP ناسازگار HLA (C4-hu+H9-mDAP)، K1-hu+C4-mDAP) گزارش شده است. از آنجایی که یکپارچگی سد خونی مغزی در اثر عمل جراحی آسیب می‌بیند، وضعیت ایمنی مغز میزبان را به خطر می‌اندازد و به طور بالقوه باعث ورود سلول‌های ایمنی می‌شود، بنابراین نیاز به رژیم‌های سرکوب کننده ایمنی برای جلوگیری از رد پیوند و ارتقای بقای سلولی و عصب دهی دارد. اگرچه ESC های مشتق از انتقال هسته سلول سوماتیک (SCNT-ESCs)، به عنوان یک منبع سلول اتولوگ برای سلول درمانی، ممکن است جایگزین جذابی برای غلبه بر محدودیت‌های مرتبط با سلول‌های مشتق از ESC آلوژنیک باشد، این رویکرد نیز کاملاً عاری از اصول اخلاقی و اخلاقی نیست. 
سلول درمانی و ژن درمانی ترکیبی
علاوه بر سلول درمانی، ژن درمانی نیز به طور گسترده به عنوان گزینه‌ای برای درمان PD مورد بررسی قرار گرفته است. در حالی که پیوند mDAN ها برای جایگزینی سلول‌های آسیب دیده و تامین مستقیم دوپامین به جسم مخطط در نظر گرفته شده بود، ژن درمانی با استفاده از ناقل‌های ویروسی عمدتاً بر بازسازی سنتز دوپامین، محافظت عصبی و مدارهای عصبی دوپامینرژیک میزبان درون زا از طریق تحویل آنزیم‌های سنتز کننده دوپامین متمرکز شده است. علاوه بر این، با توجه به اینکه اشکال ارثی مغلوب PD با جهش در حداقل پنج ژن مختلف، از جمله α-synuclein (A30P و A53T)، PARKIN، DJ1، PINK1، و (LRRK2، با عملکردهای به ظاهر متنوع مرتبط هستند، ژن درمان با معرفی RNA های مداخله گر کوچک علیه ژن‌های جهش یافته یا بیان نابجا ژن‌های تنظیم کننده مرتبط، مانند آنزیم‌های بیوسنتزی دوپامین کلیدی، می‌تواند سمیت سلولی ناشی از جهش‌های ژنتیکی را به حداقل برساند و اثرات محافظتی قوی بر روی نورون‌های دوپامین در برابر پاتوژنز PD اعمال کند. 
پیشرفت‌های اخیر در زمینه تحقیقات سلول‌های بنیادی، گزینه‌های درمانی جدیدی را برای بیمارانی که نسبت به استراتژی‌های درمانی فعلی مقاوم هستند، با ارائه PSCهای اختصاصی بیمار که می‌توانند به انواع مختلف سلول‌ها در شرایط آزمایشگاهی و درون تنی تمایز پیدا کنند، ارائه می‌کند. با وجود چالش‌های فنی و علمی باقی‌مانده فوق، تعداد فزاینده‌ای از مطالعات بالینی و بالینی با استفاده از مشتقات hPSC برای درمان اختلالات عصبی انسان، از جمله PD وجود دارد. 
پایان مطلب/.