به گزارش پایگاه اطلاع رسانی بنیان، اکثر سرطان‌های کلیه به طور اتفاقی شناسایی می‌شوند و معمولاً در یک مرحله موضعی تشخیص داده می‌شوند، با این حال، توسعه بیماری موضعی یا دور در یک سوم بیماران رخ می‌دهد. بیش از 90 درصد تومورهای کلیه، کارسینومای سلولی کلیوی هستند که در این میان، سلول شفاف غالب ترین زیرگروه بافت شناسی است. تغییرات ژن فون هیپل لیندو (VHL) منجر به بیان بیش از حد فاکتورهای رشد می‌شود که در پاتوژنز کارسینوم سلول شفاف نقش دارند. استراتژی‌های درمانی حول این ژن سرکوبگر تومور می‌چرخد و منجر به تایید مهارکننده های تیروزین کیناز (TKI) شده است که محور فاکتور رشد اندوتلیال عروقی (VEGF) را هدف قرار می‌دهد. پارادایم درمان با معرفی مهارکننده‌های ایست بازرسی ایمنی (ICI) و مهار مرگ 1 برنامه‌ریزی‌شده (PD-1) تغییر کرد که منجر به نرخ‌های پاسخ بادوام و بهبود بقا شد. 
VHL / درمان‌های هدفمند
نقشه‌برداری از دست دادن مناطق روی کروموزوم 3p25 که با اشکال پراکنده و VHL کارسینوم سلول کلیوی مرتبط است. توضیح ژن VHL غیرفعال شده در کروموزوم 3p25 در سال 1993 اغلب به عنوان یافته کلیدی ذکر می‌شود که منجر به درک بیولوژی مرکزی ccRCC شد. در شرایط عادی، ژن VHL به عنوان یک ژن کلیدی سرکوبگر تومور عمل می‌کند که از تکثیر سلولی، رگزایی و تمایز سلولی جلوگیری می‌کند. این کشف راه را برای توسعه گزینه‌های درمانی متعدد برای درمان ccRCC در دهه بعد هموار کرد. تحت شرایط تنش طبیعی اکسیژن، یک پروتئین VHL با عملکرد طبیعی در ubiquitination و تخریب عوامل القایی هیپوکسی (HIFs) عمل می‌کند، گروهی از فاکتورهای رونویسی که بیان بیش از 1000 ژن هدف از جمله VEGF را تنظیم می‌کند.
ایمونوتراپی
چشم انداز مدیریت RCC با معرفی ایمونوتراپی به پارادایم درمان برای همیشه تغییر کرد. ایمنی زایی RCC در توانایی تومور برای القای یک پاسخ ایمنی است که می‌تواند از رشد آن جلوگیری کند. ریزمحیط تومور (TME) نقشی اساسی در ایمنی زایی و ویرایش ایمنی برای فرار از سیستم ایمنی و اثرات ضد توموری ایفا می‌کند. بر اساس توالی‌یابی گیرنده‌های RNA و سلول T، می‌دانیم که ccRCC TME افزایشی در جمعیت سلول‌های T و ماکروفاژهای CD8+ در تومور دارد. در حالی که ارتشاح سلول T CD8+ معمولا با بهبود بقا در سایر تومورهای جامد همراه است، در ccRCC با پیش آگهی بدتری همراه است. این پیش آگهی بدتر احتمالاً نتیجه فرسودگی سلول T است همانطور که با بیان افزایش نشانگرهای زیستی گریزان ایمنی و نفوذ سلول‌های سرکوبگر ایمنی در TME نشان داده شده است که می‌توان با ویرایش ایمنی توضیح داد. فرضیه ویرایش ایمنی توصیف می‌کند که چگونه سیستم ایمنی از میزبان در برابر تشکیل تومور محافظت می‌کند، اما همچنین ایمنی‌زایی تومور ایجاد می‌کند زیرا میزبان‌های بدون سیستم ایمنی دست‌نخورده، ایمنی‌زاتر و «ویرایش نشده» هستند و در نتیجه باعث ایجاد تومور می‌شوند. ویرایش ایمنی متکی به سه مرحله است، (1) حذف از طریق پاسخ ایمنی ذاتی و تطبیقی، (2) تعادل با تکیه بر ایمنی تطبیقی برای "خفته" نگه داشتن سرطان و (3) فرار، در نتیجه تغییرات تومور یا تغییر در سیستم ایمنی میزبان. این مراحل نکات مداخلات درمانی را به منظور بهبود پاسخ ایمنی ضد توموری با مبارزه با این مکانیسم‌های سرکوب‌کننده و فرار برجسته می‌کنند.
نفرکتومی سیتورودکتیو
ضایعات RCC اولیه به داشتن مقدار بالایی از لنفوسیت‌های نفوذکننده تومور (TILs) شناخته شده‌اند، با این حال، به نظر می‌رسد که اختلال عملکرد بیشتری نسبت به لنفوسیت‌های در گردش دارند که بینشی در مورد توانایی ریزمحیط تومورهای اولیه برای ایجاد اختلال عملکرد ایمنی ارائه می‌دهند. نشان داده شده است که RCC منجر به افزایش سیتوکین‌های پیش التهابی و مهارکننده سلول T مانند IL-6، IL-8، IL10، فاکتور تحریک کننده کلنی گرانولوسیت-ماکروفاژ و TGF-β می‌شود و در نتیجه سیستم ایمنی را سرکوب می‌کند. این سرکوب ایمنی علت پاسخ ضعیف تومورهای RCC اولیه به درمان ایمنی با IFN-α بود. بنابراین، برداشتن تومور RCC اولیه ممکن است منجر به حذف این اثرات سرکوب‌کننده ایمنی شود که به سیستم ایمنی میزبان اجازه می‌دهد تا اثرات سیتوتوکسیک را روی رگرسیون ایجادکننده بیماری متاستاتیک دور حمله کرده و شروع کند. نفرکتومی سیتورودکتیو (CN) همچنین برای کنترل درد، بیماری‌های موضعی، علائم اورولوژی و سندرم‌های پارانئوپلاستیک مانند هیپرکلسمی، ناهنجاری‌های کبدی (سندرم استافر)، پلی سیتمی و فشار خون بالا انجام شده است.
پرتو درمانی
کارسینوم سلول کلیوی از لحاظ تاریخی بر اساس مطالعات آزمایشگاهی و در آزمایش‌های بالینی که در آن بیماران تحت پرتوهای متداول تکه تکه شده کمکی هیچ گونه بهبودی در عود موضعی نداشتند، در نظر گرفته شده است. با این حال، مرور گذشته‌نگر بیمارانی که تحت پرتو درمانی استریوتاکتیک ابلیاتیو بدن (SAbR) یا رادیوتراپی هیپوفرکشن شده قرار می‌گیرند، میزان کنترل موضعی 90 تا 98 درصد را نشان داده‌اند. این میزان کنترل احتمالاً نتیجه توانایی این تکنیک‌های رادیوتراپی در ارائه دوزهای بالای پرتو در یک دوز واحد یا تعداد کمی از فراکسیون‌ها با دقت بالا است. در حالی که کنترل موضعی با تشعشع امکان پذیر است، یک اثر آبسکوپال توصیف شده است که در آن تابش موضعی به یک محل اولیه می‌تواند پاسخ ضد توموری را در مکان‌های متاستاتیک دوردست که مستقیماً در میدان تشعشع نبوده، القا کند. مشابه رگرسیون متاستاز به دنبال CN، یک اثر آبسکوپال به دنبال تابش موضعی به RCC در گزارش‌های موردی مشاهده شده است. در مطالعات حیوانی، به نظر می‌رسد که اثر آبسکوپال با واسطه‌ی ایمنی ایجاد می‌شود، زیرا موش‌های دارای سلول T در مقایسه با موش‌های فاقد سلول T، کنترل بیماری بهتری با دوزهای کمتر تشعشع داشتند. در سایر مطالعات پیش بالینی، رادیوتراپی منجر به افزایش بیان تومور PD-L1، آزادسازی آنتی ژن تومور، بهبود ارائه آنتی ژن و افزایش ایمنی ضد تومور شد. با توجه به اینکه مطالعات پیش بالینی نشان داده‌اند که پرتو پاسخ ایمنی را افزایش می‌دهد، مطالعه NIVES تک بازوی (79 نفر) اثرات ترکیب نیولوماب با پرتودرمانی استریوتاکتیک بدن را در سرطان سلول‌های کلیوی پیشرفته که پس از درمان ضد رگ زایی پیشرفت کرده بود، بررسی کرد.
دستورالعمل‌های آینده
مدیریت RCC با معرفی عوامل درمانی جدید و درمان‌های ترکیبی مختلف امیدوار کننده است. مهارکننده‌های فاکتور 2α القاکننده هیپوکسی (HIF-2α) پس از تایید بلزوتیفان (Welireg®, Merck) برای بیماران مبتلا به سندرم فون هیپل لینداو با RCC، همانژیوبلاستوم CNS و تومورهای عصبی غدد پانکراس بر اساس بلزوتیفان مورد بررسی قرار می‌گیرند. در سندرم VHL، ژن سرکوبگر تومور VHL جهش یافته و باعث بقا و رشد سلولی کنترل نشده می‌شود. از دست دادن VHL همچنین منجر به رونویسی HIF-2α می‌شود که در بیان بیش از حد ژن‌های القاء کننده هیپوکسی از جمله VEGF، فاکتور رشد مشتق شده از پلاکت-β (PDGF-β) و تبدیل فاکتور رشد-α (TGF-α) نقش دارد. که همگی در تومورزایی ccRCC نقش دارند. بر اساس نقش حیاتی HIF-2a در سرطان‌زایی ccRCC، کارآزمایی‌های متعدد مهارکننده‌های HIF-2α را به‌عنوان مونوتراپی یا در ترکیب با ایمونوتراپی یا TKIs بررسی می‌کنند.
اکتشافات بیولوژیکی در RCC به پیشرفت‌های درمانی عظیمی در دو دهه گذشته تبدیل شده است. این پیشرفت‌ها منجر به تبدیل شدن ایمونوتراپی به سنگ بنای مدیریت RCC به تنهایی یا در ترکیب با VEGF TKIs شده است. پزشکان اکنون گزینه‌های درمانی متعددی در تنظیمات RCC پیشرفته دارند و مناظر اکنون روی نسل بعدی عواملی که مسیر HIF را هدف قرار می‌دهند تنظیم شده است. این دسته دارویی گزینه ارزشمندی خواهد بود زیرا بیمارانی که در VEGF TKI یا ایمونوتراپی پیشرفت می‌کنند، گزینه‌های درمانی محدودی خارج از این کلاس‌های دارویی دارند. 
پایان مطلب/