به گزارش پایگاه اطلاع رسانی بنیان، یک سلول انسانی معمولی از نظر متابولیکی فعال است و با واکنش‌های شیمیایی به اوج فعالیت خود می‌رسد تا مواد مغذی را به انرژی و محصولات مفیدی تبدیل ‌کند که به حفظ حیات او کمک کند. این واکنش‌ها همچنین گونه‌های فعال اکسیژن را ایجاد می‌کنند، محصولات جانبی خطرناکی مانند پراکسید هیدروژن که به بلوک‌های ساختمانی DNA آسیب می‌رسانند (به همان روشی که اکسیژن و آب فلز را خورده و زنگ می‌زند). مشابه نحوه فروریختن ساختمان‌ها از اثر تجمعی زنگ، گونه های فعال اکسیژن یکپارچگی ژنوم را تهدید می‌کنند.

مکانیسم ترمیم DNA

حفظ یکپارچگی ژنوم از طریق ترمیم آسیب DNA یک فرآیند بیولوژیکی کلیدی است که برای سرکوب بیماری‌ها از جمله تاخیر رشد، بدخیمی، تخریب عصبی و ناهنجاری‌های مادرزادی لازم است .  DNAبه طور مداوم در معرض جهش زاهای بیرونی و درون زا قرار میگیرد و از این رو سلول‌ها مکانیسم‌های ترمیم DNA مجزایی را برای مقابله با انواع مختلف آسیب DNA ایجاد کرده اند. در پاسخ به آسیب DNA، سلول‌ها یک آبشار سیگنال دهی برای ترمیم DNA آسیب دیده و/یا توقف چرخه سلولی ایجاد می‌کنند. آبشار منجر به فعال شدن ماشین آلات تعمیر خاصی می‌شود که به سایت مربوطه روی کروماتین جذب می‌شوند. اگر آسیب قابل ترمیم نباشد، سیگنال دهی مداوم از محل آسیب دیده ممکن است سلول‌ها را به پیری یا آپوپتوز تحریک کند.

اثرات متابولیسم سلولی

در سال‌های اخیر مشخص شده که متابولیسم سلولی نه تنها آسیب DNA را ایجاد می‌کند، بلکه بر ترمیم DNA نیز تأثیر می‌گذارد. در همین راستا واکنش‌های متابولیک منجر به انواع مختلفی از آسیب DNA می‌شود. به دنبال متابولیسم، گونه‌های فعال اکسیژن (ROS)، که عمدتاً توسط فسفوریلاسیون اکسیداتیو تولید می‌شوند، نیز باعث آسیب اکسیداتیو DNA می‌شوند، که از این اثر آنها توسط متابولیت‌های آنتی‌اکسیدانی مانند گلوتاتیون (GSH) و نیکوتین آمید آدنین دی‌نوکلئوتید فسفات جلوگیری می‌شود. متابولیت های فرعی مانند آلدئیدها و عوامل آلکیله کننده نیز می‌توانند ترکیبات اضافی سمی را روی DNA تشکیل دهند. یکی دیگر از جنبه‌های تداخل بین متابولیسم سلولی و پاسخ آسیب DNA، کنترل دقیق واکنش‌های متابولیک درگیر در سنتز نوکلئوتید است، زیرا این عمل برای حفظ یکپارچگی ژنومی، در نتیجه اجتناب از استرس همانندسازی و ادغام نادرست نوکلئوتیدی، و اطمینان از ترمیم کارآمد DNA ، در مجاورت شکستگی‌های دو رشته‌ای DNA، ضروری است.

استراتژی دفاعی آنزیم‌های آنتی اکسیدانی

تصور می‌شود که سلول‌ها نیازهای انرژی خود را با ظرافت متعادل می‌کنند و با داشتن فعالیت متابولیکی در خارج از هسته و درون سیتوپلاسم و میتوکندری از آسیب رساندن به DNA جلوگیری می‌کنند. آنزیم‌های آنتی اکسیدانی برای پاک کردن گونه‌های فعال اکسیژن در منبع خود قبل از رسیدن به DNA استفاده می‌شوند، یک استراتژی دفاعی که تقریباً از 3 میلیارد نوکلئوتید در برابر جهش‌های بالقوه فاجعه آمیز محافظت می‌کند. اگر آسیب DNA به هر حال رخ دهد، سلول‌ها لحظه ای مکث می‌کنند و تعمیرات را انجام می‌دهند تا بلوک‌های ساختمانی جدید را سنتز کنند و شکاف‌ها را نیز پرکنند. علیرغم نقش مرکزی متابولیسم سلولی در حفظ یکپارچگی ژنوم، هیچ مطالعه سیستماتیکی در مورد اینکه چگونه اختلالات متابولیک بر آسیب DNA و فرآیند ترمیم تأثیر می‌گذارد، انجام نشده است. این امر به ویژه برای بیماری‌هایی مانند سرطان که با توانایی آنها در ربودن فرآیندهای متابولیک برای رشد نامحدود مشخص می شود، مهم است. یک تیم تحقیقاتی به سرپرستی سارا سدلچی در مرکز تنظیم ژنومیک (CRG) در بارسلونا و جوانا لویزو در مرکز تحقیقاتی CeMM برای پزشکی مولکولی آکادمی علوم اتریش در وین و دانشگاه پزشکی وین با انجام این کار به این چالش پرداخته اند زیرا انجام آزمایش‌های مختلف برای شناسایی آنزیم‌ها و فرآیندهای متابولیک برای پاسخ آسیب DNA سلول ضروری است. این یافته‌ها در مجله Molecular Systems Biology منتشر شده است.

فعال کردن متابولیسم سلولی با اتوپوزید

محققان با استفاده از یک داروی رایج شیمی درمانی به نام اتوپوزید به طور تجربی آسیب DNA را در رده‌های سلولی انسان القا کردند. اتوپوزید با شکستن رشته های DNA و مسدود کردن آنزیمی که به ترمیم آسیب کمک می‌کند، عمل می‌کند. به طور شگفت انگیزی، القای آسیب DNA منجر به تولید گونه‌های فعال اکسیژن و تجمع در داخل هسته شد. محققان مشاهده کردند که آنزیم‌های تنفسی سلولی، منبع اصلی گونه‌های فعال اکسیژن، در پاسخ به آسیب DNA، از میتوکندری به هسته منتقل می‌شوند. این یافته‌ها نشان دهنده یک تغییر پارادایم در زیست شناسی سلولی است زیرا نشان می‌دهد که هسته از نظر متابولیکی فعال است. جایی که دود وجود دارد، آتش وجود دارد، و هر جا که گونه‌های اکسیژن فعال وجود داشته باشد، آنزیم‌های متابولیک در کار هستند. دکتر Sdelci، نویسنده مسئول این مطالعه و رهبر گروه در مرکز تنظیم ژنومی، می گوید: متابولیسم در سلول‌ها وجود دارد و در هسته نیز یافت می‌شود.

آنزیم PRDX1

محققان همچنین از CRISPR-Cas9 برای شناسایی تمام ژن‌های متابولیکی که برای بقای سلول در این سناریو مهم بودند، استفاده کردند. این آزمایش‌ها نشان داد که سلول‌ها به آنزیم PRDX1(یک آنزیم آنتی‌اکسیدانی که معمولاً در میتوکندری نیز یافت می‌شود) سفارش می‌کنند تا به سمت هسته حرکت کند و گونه‌های اکسیژن فعال موجود را برای جلوگیری از آسیب بیشتر حذف کند. همچنین مشخص شد که PRDX1 با تنظیم در دسترس بودن سلولی آسپارتات( ماده خامی که برای سنتز نوکلئوتیدها و بلوک‌های سازنده DNA حیاتی است) آسیب را ترمیم می‌کند. "PRDX1 مانند یک پاک کننده رباتیک استخر در سلول‌ها شناخته شده است چونکه سلول از آن برای تمیز نگه داشتن درون خود و جلوگیری از تجمع گونه‌های فعال اکسیژن استفاده می‌کند، اما قبلاً هرگز در سطح هسته ای نبوده است. دکتر Sdelci می‌گوید: این شواهدی است که در شرایط بحرانی، هسته با استفاده از ماشین آلات میتوکندری پاسخ می‌دهد و یک سیاست صنعتی سریع اضطراری را ایجاد می‌کند.

کمک به تحقیقات سرطان

این یافته‌ها می‌تواند خطوط آینده تحقیقات سرطان را راهنمایی کند. برخی از داروهای ضد سرطان، مانند اتوپوزید مورد استفاده در این مطالعه، سلول‌های تومور را با آسیب رساندن به DNA و مهار فرآیند ترمیم از بین می‌برند. اگر آسیب کافی جمع شود، سلول سرطانی فرآیندی را آغاز می‌کند که در آن خود نیز تخریب می‌شود.

در طول آزمایشات خود، محققان دریافتند که از بین بردن ژن‌های متابولیک حیاتی برای تنفس سلولی ( فرآیندی که از اکسیژن و مواد مغذی انرژی تولید می‌کند ) باعث می‌شود سلول‌های سالم نسبت به اتوپوزید مقاوم شوند. این یافته مهم است زیرا بسیاری از سلول‌های سرطانی گلیکولیتیک هستند، به این معنی که حتی در حضور اکسیژن نیز بدون انجام تنفس سلولی انرژی تولید می‌کنند. این بدان معناست که اتوپوزید و سایر شیمی‌درمانی‌ها با مکانیسم مشابه، احتمالاً تأثیر محدودی در درمان تومورهای گلیکولیتیک دارند.

استفاده از ترکیب دارویی

نویسندگان این مطالعه خواستار کشف استراتژی‌های جدیدی مانند درمان دوگانه با ترکیب اتوپوزید با داروهایی هستند که تولید گونه‌های اکسیژن فعال را برای غلبه بر مقاومت دارویی و کشتن سریع‌تر سلول‌های سرطانی تقویت می‌کند. آنها همچنین فرض می‌کنند که ترکیب اتوپوزید با مهارکننده‌های فرآیندهای سنتز نوکلئوتید می‌تواند اثر دارو را با جلوگیری از ترمیم آسیب DNA و اطمینان از خود تخریبی صحیح سلول‌های سرطانی تقویت کند.

دکتر لوئیزو، نویسنده مسئول و رهبر گروه در مرکز پزشکی مولکولی و دانشگاه پزشکی وین، ارزش اتخاذ رویکردهای مبتنی بر داده‌ها برای کشف فرآیندهای بیولوژیکی جدید را برجسته می‌کند. "با استفاده از فناوری‌های بی‌طرفانه مانند غربالگری CRISPR-Cas9 و متابولومیکس، ما در مورد چگونگی درهم تنیدگی دو فرآیند سلولی اساسی ترمیم DNA و متابولیسم مطالب زیادی آموخته‌ایم، به نحوی که یافته‌های ما روشن می‌کند که چگونه هدف‌گیری این دو مسیر در سرطان ممکن است نتایج درمانی را برای بیماران بهبود بخشد. "

پایان مطلب/.