به گزارش پایگاه اطلاع رسانی بنیان، پیش‌بینی اینکه چگونه دو مولکول ممکن است با یکدیگر برهمکنش کنند، یکی از مهم‌ترین چالش‌های زیست‌شناسی است، زیرا طراحی داروهای جدید را تسریع می‌کند، اما در نحوه مطالعه برهم‌کنش‌های مولکولی مشکلی وجود دارد. در همین راستا هاشم الهاشمی، دکترای Roy  و Diana Vagelos استاد بیوشیمی و بیوفیزیک مولکولی در کالج پزشکان و جراحان واگلوس دانشگاه کلمبیا.می‌گویند: «هر چیزی که در زیست شناسی می‌بینید، پیامد برهمکنش بین مولکول‌ها است، بنابراین درک اینکه چگونه دو مولکول به هم می‌چسبند یک سوال اساسی است، مانند زبان برنامه نویسی اولیه زیست شناسی است. محبوب‌ترین تکنیک‌ها برای مطالعه برهم‌کنش‌های مولکولی، تصاویر ثابتی را ارائه می‌دهند که شکل مولکول‌ها را قبل و بعد از اتصال به یکدیگر نشان می‌دهد.

اتصالات بین مولکولی

فرآیندهای سلولی محصول فعل و انفعالات بین مولکول‌های زیستی هستند که با هم ترکیب می‌شوند و کمپلکس‌های فعال بیولوژیکی را تشکیل می‌دهند. این فعل و انفعالات توسط تماس‌های بین مولکولی انجام می‌شود، که اگر مختل شود، منجر به تغییراتی در فیزیولوژی سلول می‌شود. با این وجود، تشکیل تماس‌های بین مولکولی تقریباً به طور کلی نیاز به تغییراتی در ترکیب‌بندی‌های زیست مولکول‌های متقابل دارد. در نتیجه، میل اتصال و فعالیت سلولی به شدت به قدرت تماس‌ها و تمایلات ذاتی برای تشکیل حالت‌های ساختاری با صلاحیت اتصال بستگی دارد. بنابراین، جریمه‌های ساختاری در زیست شناسی و همه جا وجود دارند و لازم است که برای مدل سازی کمی، انرژی‌های اتصال برای برهمکنش‌های پروتئین و اسید نوکلئیک شناخته شوند. با این حال، محدودیت‌های مفهومی و تکنولوژیکی مانع از توانایی ما در تشریح و اندازه‌گیری کمی چگونگی تأثیر تمایلات ساختاری بر فعالیت سلولی شده است. برای این کار لازم است تمایلات و قرابت‌های اتصال را پیش بینی کرد و درنهایت تغییر داد تا بتوان به اهمیت برهمکنش دست یافت.

اهمیت اتصالات بین مولکولی

فعل و انفعالات بین جفت سلول‌ها و درون مجموعه‌های چند سلولی برای بسیاری از فرآیندهای بیولوژیکی مانند ارتباطات بین سلولی، تشکیل بافت و اندام، واکنش‌های ایمنی و متاستاز سرطان حیاتی است و ارگانیسم‌های چند سلولی برای کنترل فرآیندهای فیزیولوژیکی مانند تشکیل بافت، انتقال عصبی و پاسخ ایمنی به تعاملات فیزیکی سلول-سلول وابسته هستند. توانایی کنترل دقیق موقعیت سلول‌ها نسبت به یکدیگر و در مجموعه های سلولی بزرگتر، امکان بررسی و توصیف پدیده‌هایی را فراهم می‌کند که در حال حاضر با روش‌های معمولی در شرایط آزمایشگاهی قابل دسترسی نیستند. از طرفی سیستم‌های چند سلولی به تعامل بین سلول‌ها برای هماهنگ کردن سیگنال‌های سلولی و تنظیم عملکرد سلول متکی هستند. درک مکانیسم و فرآیند برهمکنش سلول-سلول برای بسیاری از فرآیندهای فیزیولوژیکی و پاتولوژیک، مانند جنین زایی، تمایز، متاستاز سرطان، تعاملات ایمونولوژیکی و دیابت حیاتی است . علی‌رغم پیشرفت‌های قابل توجه در این زمینه، برای درک بیشتر نحوه تعامل و ارتباط سلول‌ها با یکدیگر، یک روش قوی و زیست سازگار برای کنترل دقیق ارتباط مکانی و زمانی سلول‌ها و ایجاد مجموعه‌های سلولی تعریف‌شده به فوریت مورد نیاز است.

نحوه اتصال مولکول‌ها به یکدیگر

این رویدادهای اتصال بین سلولی می‌توانند از نظر مدت زمان بسیار پویا و از نظر ترکیب پیچیده باشند که شامل مشارکت بسیاری از مولکول‌های زیستی سطحی و درون سلولی مختلف است. بنابراین گره‌گشایی از پیچیدگی این تعاملات و مسیرهای سیگنالی که آنها را تعدیل می‌کنند، منجر به توسعه درمان‌های مبتنی بر پروتئین و سلول شده است. در نهایت اینکه اهمیت نظارت بر فعل و انفعالات فیزیکی سلول-سلول، الهام بخش توسعه چندین رویکرد درمانی نوظهور است.

اما همانطور که الهاشمی هم قبلا در این خصوص توضیح داد، "هیچ مولکولی ایستا نیست، هر یک از آنها می‌تواند شکل‌های کمی متفاوت داشته باشد تا درنهایت اینکه مجموعه ای از ساختارها را ایجاد کنند که در مقیاس‌های زمانی از پیکوثانیه به ثانیه در محلول تبدیل ‌شوند. وقتی یک تصویر می‌گیرید، فقط در حال آشکار کردن غالب ترین ساختار، ساختاری است که مولکول زمان بیشتری را نسبت به سایرین در آن ناحیه می‌گذراند. کاوش ساختارهای غالب فقط می‌تواند تحقیق محققان را تا این حد طولانی کند، زیرا یک مولکول زیستی مانند RNA، DNA یا پروتئین برای اتصال به یک شریک خاص، معمولاً باید یکی از ساختارهای کمتر رایج خود را بپذیرد، مانند یک فرد بلندقد که خم می‌شود و چمباتمه می‌زند تا با یک مربی همراه شود. از طرفی برای وارد کردن یک مولکول به پیکربندی اتصال آن مولکول به انرژی نیاز است. الهاشمی این هزینه انرژی را با مالیاتی مقایسه می‌کند که مولکول‌ها برای اتصال باید بپردازند. مگان کن، دانشجوی فارغ التحصیل الهاشمی، استدلال کرد که اگر محققان بتوانند این مالیات را محاسبه کنند، می‌توانند دقیقاً تعیین کنند که هر دو مولکول به چه راحتی به یکدیگر متصل می‌شوند. برای انجام این کار، کن و الهاشمی از طیف‌سنجی رزونانس مغناطیسی هسته‌ای استفاده کردند و این تکنیک را برای آشکار کردن کل ساختارهای یک مولکول خاص در محلول تطبیق دادند. احتمال تشکیل یک شکل خاص معیاری از مالیات مورد نیاز برای تشکیل آن شکل است.

مولکول‌های بررسی شده در این مطالعه

به عنوان یک مورد آزمایشی، آنها بر عنصر پاسخ فعال سازی (TAR) از HIV تمرکز کردند، یک توالی RNA که پروتئین ویروسی به نام Tat را برای شروع چرخه تکثیر ویروس، به خود متصل می‌کند. این تیم با همکاری Dan Herschlag در استنفورد، برایان کالن در دوک و Ursula Schulze-Gahmen در موسسه ویروس شناسی گلادستون، تأثیر جهش‌های مختلف به TAR را بر روی تمایل مولکول به تشکیل ساختارهای فعال بیولوژیکی و عملکرد آن در سلول‌ها آزمایش کردند. برخی جهش‌ها مانند تخفیف مالیاتی بودند و میل TAR را برای اتخاذ ساختارهای فعال بیولوژیکی خود افزایش دادند، در حالی که سایر تغییرات مالیات را افزایش دادند و احتمال اینکه TAR یک ساختار فعال بیولوژیکی را اتخاذ کند کاهش داد. این تحقیق در مجله   Nature  و در مقاله ای با عنوان " تمایلات ساختاری RNA فعالیت سلولی را تعیین می‌کند" منتشر شد.

کشف داروهای جدید با دانستن مکانیسم اتصال

الهاشمی می‌گوید: «آنچه ما پیدا کردیم مکانیسمی پنهان برای کنترل فعالیت یک مولکول در سلول بود. با تغییر تمایل TAR برای تشکیل حالت‌های فعال بیولوژیکی - با تغییر نرخ مالیات - محققان می‌توانند فعالیت این مولکول را در سلول‌ها تنظیم کنند. الهاشمی افزود که این رویکرد می‌تواند برای سایر برهمکنش‌های RNA-پروتئین و پروتئین-پروتئین نیز اعمال شود تا در نهایت بتواند به استراتژی جدیدی برای طراحی داروها اشاره ‌کند. تیم او در حال حاضر به دنبال داروهایی است که می‌تواند از تغییر وضعیت TAR جلوگیری کند و در نتیجه از تکثیر HIV جلوگیری کند. در صورت موفقیت، این رویکرد می‌تواند راهی جدید برای تولید دارو برای طیف گسترده ای از بیماری‌ها باشد."

پایان مطلب/.