به گزارش پایگاه اطلاع رسانی بنیان، جهش در ژن سرکوبگر تومور TP53 در سرطان بسیار شایع است و تلاش برای بازگرداندن عملکرد p53 در تومورها به عنوان یک استراتژی درمانی از دهه‌ها پیش آغاز شد. با این حال، تعداد بسیار کمی از این برنامه‌های توسعه دارو به آزمایش‌های بالینی در مراحل پایانی رسیده‌اند و تاکنون هیچ درمان مبتنی بر p53 در ایالات متحده یا اروپا تأیید نشده است. 
p53، یک هدف جذاب در سرطان
p53 یک سرکوب کننده تومور قوی است که رشد تومور را به روش‌های مختلف مهار می‌کند. به عنوان یک فاکتور رونویسی، p53 بیان ژن‌های هدف را تنظیم می‌کند که می‌تواند باعث توقف چرخه سلولی، آپوپتوز، ترمیم DNA و موارد دیگر شود. p53 می‌تواند اثرات ضد تکثیری نیز با مکانیسم‌های مستقل از رونویسی اعمال کند. در واقع، گزارش شده است که p53 تقریباً تمام بخش‌ها و اندامک‌های سلولی، از جمله میتوکندری، لیزوزوم، شبکه آندوپلاسمی و موارد دیگر را تحت تأثیر قرار می‌دهد. نکته مهم این است که این فعالیت‌های p53 زمانی که TP53 جهش یافته است به خطر می‌افتد. برخلاف آنچه در سایر ژن‌های سرکوب‌کننده تومور مشاهده می‌شود، جهش‌های TP53 مرتبط با سرطان عمدتاً جهش‌های نادرست هستند و باعث جایگزینی اسیدهای آمینه منفرد می‌شوند.
هدف قرار دادن تومورهای جهش یافته TP53
همانطور که قبلاً ذکر شد، جهش‌های نادرست TP53 به طور استثنایی در سرطان انسان شایع هستند و حدود 70٪ از کل تغییرات TP53 را تشکیل می‌دهند. جهش‌های ساختاری به‌عنوان اهداف امیدوارکننده‌ای برای مولکول‌های کوچک در نظر گرفته شده‌اند که می‌توانند تاخوردگی و عملکرد مناسب mutp53 را بازیابی کنند. اولین ترکیبی که دارای قابلیت فعال سازی مجدد mutp53 بود در سال 1999 شرح داده شد. این دارو، CP31398، که توسط Pfizer از طریق صفحه نمایش کتابخانه ترکیبات مصنوعی شناسایی شد، فعالیت رونویسی p53 را بازسازی کرد و رشد تومور را در داخل بدن کاهش داد. 
هدف قرار دادن تومورهای wtp53
مهارکننده‌های MDM2 و MDM4
در تومورهایی که بیان wtp53 را حفظ می‌کنند، رویکرد درمانی هدفمند p53 که به طور گسترده دنبال می‌شود، مهار تخریب p53 است. بهترین مکانیسم مطالعه شده برای تخریب p53 شامل ubiquitylation p53 توسط E3 یوبیکوئیتین لیگاز MDM2 است که منجر به تخریب پروتئازومی p53 می‌شود. نکته مهم، تقویت MDM2 در بسیاری از انواع سرطان، به طور معمول در تومورهایی که wtp53 را حفظ می‌کنند، مشاهده می‌شود. Ubiquitylation و تخریب با واسطه MDM2 به اتصال مستقیم آن به p53 متکی است، که باعث جستجو برای مولکول‌های کوچکی می‌شود که اتصال MDM2-p53 را به عنوان وسیله‌ای برای تثبیت p53 و قادر به بازیابی قدرت آن مهار می‌کنند.
PROTACها
مهارکننده‌های مولکول کوچک «معمولی» MDM2 و MDM4 به شیوه‌ای استوکیومتری کار می‌کنند و اغلب به دوزهای نسبتاً بالایی نیاز دارند. در مقابل، کایمراهای هدف پروتئولیز (PROTACs) و ترکیبات چسب مولکولی به صورت کاتالیزوری عمل می‌کنند و به طور بالقوه آن‌ها را حتی در دوزهای پایین موثر می‌کنند. پروتاک‌ها مولکول‌های ناهم‌عامل کوچکی هستند که از طریق یکی از بازوهای خود به لیگاز یوبیکوئیتین E3 و از طریق بازوی دیگر خود به پروتئین مورد نظر متصل می‌شوند. با قرار دادن پروتئین هدف به درستی در مجاورت فیزیکی لیگاز E3، PROTACها یوبیکوئیتیلاسیون و متعاقب آن تخریب پروتئازومی اولی را اعمال می‌کنند. به این ترتیب، اگر یک PROTAC مناسب در دسترس باشد، ممکن است هر پروتئین خاص به طور بالقوه به طور انتخابی حذف شود. به عنوان یک لیگاز E3، MDM2 همچنین برای تخریب سایر پروتئین‌های سرطان زا از طریق استخدام با واسطه PROTAC استفاده شد. 
هدف قرار دادن mutp53 GOF
اگرچه بیشتر تلاش‌های توسعه دارویی مبتنی بر p53 به سمت بازگرداندن فعالیت P53 نوع وحشی در سلول‌های سرطانی است، تلاش‌هایی نیز برای لغو فعالیت‌های mutp53 GOF با هدف قرار دادن mutp53 برای تخریب سریع انجام شده است. این بر این فرض استوار است که سلول‌های سرطانی جهش یافته TP53 به پروتئین mutp53 خود معتاد هستند. بنابراین، با توجه به اینکه پروتئین‌های شوک حرارتی HSP90 تخریب mutp53 را کاهش می‌دهند، محققان نشان دادند که مهار طولانی مدت HSP90 بقای موش‌های حامل تومورهای بیانگر mutp53 را افزایش می‌دهد، اما نه موش‌هایی که تومورهای p53-null دارند. اگرچه لغو mutp53 GOF از طریق حذف هدفمند آن همچنان یک رویکرد معقول است، اما ممکن است با ظهور داروهای بهتری که عملکرد mutp53 را بازیابی می‌کنند جذابیت خود را از دست بدهد، در نتیجه فعالیت‌های سرکوبگر تومور را بازسازی می‌کند و در عین حال GOF ذاتی mutp53 را لغو می‌کند. 
ایمونوتراپی سرطان مبتنی بر p53
رژیم‌های ایمونوتراپی سرطان در سال‌های اخیر به دلیل موفقیت بی‌سابقه‌شان در چندین نوع سرطان، هیجان زیادی ایجاد کرده‌اند. رنسانس ایمونوتراپی سرطان همچنین علاقه دوباره به استراتژی‌های مبتنی بر p53 را برانگیخته است، عمدتاً آن‌هایی که با هدف افزایش توانایی سیستم ایمنی برای شناسایی و ریشه‌کن کردن سلول‌های سرطانی که دارای p53 غیرقابل تنظیم بوده، هستند. این انتظار که چنین استراتژی‌هایی ممکن است مؤثر باشند، عمدتاً بر این واقعیت استوار است که سلول‌های سرطانی که دارای جهش‌های نادرست TP53 هستند، اغلب p53 را بیش از حد بیان می‌کنند و بنابراین ممکن است انتظار داشته باشیم که پپتیدهای مشتق شده از p53 بیشتری را از طریق کمپلکس‌های سازگاری بافتی اصلی (MHCs) روی سطح خود نشان دهند. با این حال، یکی از نکات مهم این است که اگرچه تا حدی ناشی از افزایش بیان و ترجمه mRNA p53 است، اما فراوانی پروتئین‌های mutp53 در سلول‌های سرطانی عمدتاً به دلیل تخریب ناکارآمد آن‌ها توسط سیستم یوبی‌کوئیتین-پروتئازوم است. 
واکسن‌های مبتنی بر p53
تلاش‌های واکسیناسیون، با هدف افزایش ایمنی سلولی در برابر سلول‌های سرطانی حاوی مقادیر بسیار زیاد p53، در دهه 1990 آغاز شد. توالی‌های پپتیدهای مورد استفاده در این تلاش‌ها از مناطقی از پروتئین wtp53 مشتق شده‌اند که به ندرت در سرطان جهش پیدا می‌کنند، و بنابراین با mutp53 مرتبط با سرطان به اشتراک گذاشته می‌شوند. با این حال، انتخاب سلول‌های سرطانی با این واقعیت امکان‌پذیر شد که سلول‌های نرمال دارای مقادیر بسیار کمی از p53 هستند و بنابراین انتظار نمی‌رود که توسط سیستم ایمنی میزبان واکسینه‌شده شناسایی و مورد حمله قرار گیرند. پس از آن، یک واکسن پپتید طولانی مصنوعی (SLP) شامل ده پپتید همپوشانی از توالی wtp53 (با هم نشان دهنده آمینو اسیدهای 70-248) که دو بار در یک بازه زمانی 3 هفته تزریق شد، نشان داده شد که پاسخ سلول T را که غالباً توسط سلول‌های CD4 + T در سلول‌های CD4+ غلبه می‌کند، ایجاد می‌کند. در بیماران مبتلا به سرطان تخمدان، ایمنی زایی p53 با درمان با دوز کم سیکلوفسفامید قبل از واکسیناسیون SLP تقویت شد. با این حال، یک کارآزمایی بالینی نتوانست مزایای واکسیناسیون SLP را نسبت به کنترل‌های روتین نشان دهد.
آنتی بادی‌های اختصاصی p53
سایر روش‌های ایمونوتراپی مبتنی بر p53 نیز در حال ظهور هستند. آنتی بادی‌های مقلد گیرنده سلول T (TCRm) که آنتی بادی‌های شبه TCR نیز نامیده می‌شوند، یک استراتژی بالقوه برای هدف قرار دادن پروتئین‌های داخل سلولی هستند. این آنتی بادی‌ها که معمولاً توسط غربالگری کتابخانه نمایش فاژ یا غربالگری هیبریدوم تولید می‌شوند، اپی توپ‌های نمایش داده شده توسط MHC کلاس I را بر روی سطح سلول تشخیص می‌دهند، مشابه با شناسایی چنین اپی توپ‌هایی توسط سلول‌های T از طریق TCR خود، که امکان شناسایی پپتیدهای مشتق شده از پروتئین‌های داخل سلولی را فراهم می‌کند. 
درمان‌های ژنتیکی مبتنی بر p53
ژن درمانی در سال‌های اخیر شور و شوق تازه‌ای داشته است. شایان ذکر است، اولین ژن درمانی که برای استفاده بالینی تایید شده است، مبتنی بر p53 است. Gendicine، یک آدنوویروس نوترکیب p53 انسانی که توسط Shenzhen SiBiono GeneTech ساخته شده است، در سال 2003 توسط سازمان غذا و داروی چین (CFDA) برای HNSCC تایید شد. از آن زمان، ژندیسین برای هزاران بیمار در چین تجویز شده است، و گزارش شده است که در ترکیب با شیمی‌درمانی یا پرتودرمانی، به نرخ‌های پاسخ قابل توجهی بالاتر از مراقبت‌های استاندارد دست می‌یابد. درمان‌های ژن p53 مبتنی بر آدنوویروس اضافی، از جمله آدوکسین و SCH-58500، نتایج امیدوارکننده‌ای را در کارآزمایی‌های بالینی نشان دادند، اما بر خلاف ژندیسین، آن‌ها برای استفاده بالینی تأیید نشده‌اند. 
پایان مطلب/.