به گزارش پایگاه اطلاع رسانی بنیان، پیری با افزایش بار جهش در هر بافت مورد مطالعه همراه است. گاهی اوقات، جهش‌های افزایش دهنده منجر به گسترش کلونال سلول‌های بنیادی می‌شود. این فرآیند در چندین بافت رخ می‌دهد، اما به بهترین وجه در خون مورد مطالعه قرار گرفته است. 

خون سازی کلونال با پتانسیل نامشخص (CHIP) و بدخیمی‌ها
خونسازی کلونال در جمعیت سالم برای اولین بار در دهه 1990 در مطالعات غیر تصادفی کروموزوم X (XCI) در زنان توصیف شد. این مطالعات ارتباط واضحی را بین سن و XCI منحرف در خون نشان داد، به این معنی که خونسازی با افزایش سن الیگوکلونال‌تر شد، اگرچه مشخص نبود که چرا در زمان انتشار این مطالعات این اتفاق مکرر بود. پیشرفت‌ها در فن‌آوری‌های توالی‌یابی، جستجوی محرک‌های مرتبط با سرطان را در این موارد امکان‌پذیر کرد، که منجر به شناسایی جهش‌های TET2 در زیرمجموعه‌ای از زنان مبتلا به XCI شد. مطالعات بزرگتر با استفاده از توالی یابی کل اگزوم DNA خون ده‌ها هزار نفر نشان داد که چنین جهش‌های مرتبط با سرطان به طور قابل توجهی در روند پیری طبیعی رایج است، به طوری که بیش از 10٪ از افراد 70 ساله یا بالاتر دارای جهش‌های سرطان زا هستند. در مطالعات بعدی خونسازی کلونال قبل از لوسمی حاد میلوئیدی (AML)، VAF کلون CHIP در ابتدا به عنوان یک عامل مهم برای خطر تبدیل تایید شد.
CHIP و بیماری قلبی عروقی
در حالی که ارتباط بین CHIP و بدخیمی‌های خونی انتظار می‌رفت، چندین مطالعه بزرگ به طور غیرمنتظره‌ای CHIP را با بیماری‌های قلبی عروقی (CVD) مانند CAD و سکته مغزی مرتبط کردند. حاملان CHIP خطر ابتلا به CAD را 1.5 تا 2 برابر در مقایسه با افراد غیر ناقل داشتند و تقریباً چهار برابر خطر ابتلا به انفارکتوس میوکارد زودرس داشتند، اگرچه اندازه اثر تا حدودی به گروه بستگی دارد. برای بررسی ارتباط علّی بین جهش‌های خاص CHIP و آترواسکلروز، مطالعاتی در مدل‌های موش انجام شده است. در سال 2017، دو گروه نشان دادند که ناک اوت Tet2 در سلول‌های میلوئیدی به طور قابل توجهی باعث تسریع آترواسکلروز در مدل موش آترواسکلروز می‌شود. از نظر مکانیکی، از دست دادن Tet2 باعث ایجاد یک فنوتیپ پیش التهابی در ماکروفاژها، با تنظیم دخیل در سیتوکین‌های حیاتی مانند کموکاین‌های خانواده Il1b، Il6 و اینترلوکین (IL)-8 شد. 
خطر GERMLINE CHIP
اگرچه CHIP نتیجه جهش‌های جسمی است، اما علاقه زیادی به درک تأثیر انواع ژنتیکی ارثی بر خطر ایجاد جهش‌هایی که می‌تواند منجر به CHIP شود وجود دارد. محققین با انجام یک مطالعه ارتباط ژنومی (GWAS) در گروهی متشکل از بیش از 10000 ایسلندی نشان دادند که یک نگاشت رایج (فرکانس آللی جزئی 0.41) حذف اینترونیک کوچک (rs34002450) را به مکان TERT به عنوان یک آلل خطر برای CHIP توصیف کردند [نسبت شانس (OR) = 1.3]. GWAS اخیر از موسسه ملی قلب، ریه و خون Trans-Omics برای پزشکی دقیق (TOPMed) و ابتکار بهداشت جامعه MyCode UKB/Geisinger (GHS) بیش از 10 گروه دیگر را شناسایی کرده‌اند. ارتباط چشمگیر جایگاه TERT با خطر CHIP حاکی از نقش تنظیم تلومر در CHIP است. در واقع، خطر CHIP با طول تلومر لکوسیت (LTL) رابطه معکوس دارد. در یک مطالعه اخیر که رابطه CHIP و LTL را در گروه‌های TOPMed و UKB با استفاده از استنتاج علی با تصادفی‌سازی مندلی بررسی کرد، این یافته تکرار شد. هنگام در نظر گرفتن جهش در ژن‌های خاص، ارتباط CHIP و LTL اندازه‌گیری‌شده (mLTL) ناهمگن‌تر و مختص ژن بود.
CHIP و متیلاسیون / پیری
با توجه به برجسته بودن DNMT3A و TET2 به عنوان متداول ترین ژن‌های جهش یافته در CHIP، علاقه فزاینده‌ای به درک اثرات این جهش‌ها بر متیلاسیون DNA وجود دارد. عملکردهای آنزیمی متعارف DNMT3A و TET2 به ترتیب متیله کردن و دمیله کردن سیتوزین‌ها هستند. کاهش بیان DNMT3A با استفاده از RNA سنجاق سر کوتاه در سلول‌های CD34+ HSCs دارای اثرات متغیر بسته به ایزوفرم آسیب‌دیده است، با بیان ناکافی برخی از ایزوفرم‌ها که منجر به هیپرمتیلاسیون می‌شود، در تضاد با عملکرد آنزیمی DNMT3A است. یک توضیح پیشنهادی برای این یافته متناقض این است که ممکن است افزایش جبرانی در بیان سایر متیل ترانسفرازها مانند DNMT3B وجود داشته باشد، اما تنظیم فعالیت این ژن‌های دیگر ممکن است با DNMT3A متفاوت باشد.
در مطالعه‌ای در مورد متیلاسیون خون کامل در بیماران CHIP مبتلا به DNMT3A و TET2، تنها تعداد کمی از CpGها در حامل‌های جهش DNMT3A در مقایسه با گروه شاهد متیله شدند، اما اینها منحصراً هیپومتیله شدند، در حالی که CpGهای بسیار بیشتری حامل‌های جهش TET2 به طور قابل‌توجهی متیله شدند. ادغام این نتایج در یک مدل منسجم از اثرات جهش‌های DNMT3A و TET2 بر متیلاسیون DNA دشوار است زیرا مطالعات موجود در انواع سلول‌های مختلف انجام شده است و تنها همبستگی ضعیفی بین متیلاسیون ژن و بیان مشاهده شده است.
مسیرهای کلونال و دینامیک
سلول‌های خونی انسان از یک مجموعه حالت پایدار از 50000 تا 250000 HSC در هر فرد مشتق می‌شوند. در سنین پایین تر، HSC ها به طور مساوی در تولید خون نقش دارند. با این حال، با افزایش سن، خونسازی الگوی اولیگوکلونال بیشتری را نشان می‌دهد. کاهش شدید تنوع کلونال بالای 70 سال در بین افراد نسبتاً ثابت است، همانطور که با مطالعه اخیر نشان داد که توالی 3579 ژنوم را از کلونی‌های تک سلولی سلول‌های پیش ساز خون ساز و HSC ها از 10 فرد سالم و به دنبال آن نقشه برداری فیلوژنتیک برای شناسایی توالی یابی کرد. 
یک سوال دیرینه در زیست شناسی سرطان این بوده است که جهش‌های شروع کننده‌ای که منجر به تومورزایی می‌شوند چه زمانی ایجاد می‌شوند. با استفاده از روش‌های مشابه توالی‌یابی کلونی تک HSC، یک مطالعه اخیر این سوال را برای کسانی که در بزرگسالی دچار نئوپلاسم‌های میلوپرولیفراتیو شده‌اند، بررسی کرد. به طور قابل توجهی، میانگین تأخیر بین کسب محرک اولیه و ایجاد سرطان 30 سال بود و در بسیاری از موارد جهش‌ها در اوایل کودکی یا حتی در رحم به دست آمدند. تقریباً در هر مطالعه CHIP، اندازه کلون جهش یافته با احتمال ابتلا به بیماری‌های بدخیم و غیر بدخیم مرتبط است، اما عواملی که بر گسترش کلون در طول زمان تأثیر می‌گذارند کمتر شناخته شده‌اند. پرداختن به این سوال دشوار است، زیرا تعیین نرخ گسترش کلونال مستلزم مطالعه گروه‌های بزرگ با نمونه‌های خونی نمونه‌برداری شده در دوره‌های زمانی طولانی‌تر است. 
خون سازی کلونال یک پیامد به ظاهر اجتناب ناپذیر پیری است. در حالی که مفاهیم آن در حال درک بهتری هستند، بسیاری از سوالات بی پاسخ باقی می‌مانند. مطالعات در حال انجام ممکن است میزان کاملی را نشان دهد که کلون‌های HSC جهش یافته می‌توانند بر انواع بیماری های انسانی، فراتر از سرطان و CVD تأثیر بگذارند. برای کشف عوامل ژنتیکی و محیطی اضافی که بر گسترش کلونال تأثیر می‌گذارند، کار بیشتری لازم است، که می‌تواند راه‌های درمانی جدیدی را برای جلوگیری از تحول لوسمی پیشنهاد کند. همچنین مشخص نیست که آیا افزایش خطر ابتلا به بیماری آترواسکلروتیک مرتبط با CHIP قابل درمان است یا خیر، اگرچه داده‌های بالینی اولیه و بالینی امیدوارکننده هستند. در نهایت، با درک فزاینده‌ای که کلونالیته نتیجه اجتناب ناپذیر پیری با پیامدهای بیماری است، بسیاری از درس‌های آموخته شده از خون سازی کلونال ممکن است برای مطالعه سایر بافت ها به کار رود.
پایان مطلب/.