به گزارش پایگاه اطلاع رسانی بنیان، تمام فرآیندهای بیولوژیکی در سلول‌های ما به طور مداوم کنترل می‌شوند تا از تجمع پروتئین‌های معیوب جلوگیری شود. در بدترین حالت، تجمع این توده‌های پروتئینی می‌توانند باعث بیماری شوند زیرا سنتز پروتئین‌های جدید مستعد خطا است، بنابراین پروتئین‌های نادرست باید توسط سلول‌های ما حذف شوند. تا به حال، مشخص نبود که دقیقا این فرآیند چگونه کار می‌کند. در همین راستا محققان به رهبری F.-Ulrich Hartl در MPIB اکنون مکانیسم جدیدی را کشف کردند که می‌تواند تخریب هدفمند پروتئین‌های معیوب را آغاز کند. در این فرآیند، پروتئین GCN1 از اهمیت حیاتی برخوردار است. نتایج این مطالعه در مجله Cell منتشر شده است.

پیری و بیماری

مشخصه پیری کاهش تدریجی یکپارچگی فیزیولوژیکی است که منجر به اختلال در عملکرد و افزایش آسیب پذیری در برابر مرگ می‌شود. در واقع پیری، عامل خطر اولیه برای آسیب شناسی‌های اصلی انسانی، از جمله سرطان، دیابت، اختلالات قلبی عروقی و بیماری‌های عصبی است. تحقیقات مربوط به سالمندی در سال‌های اخیر پیشرفت بی‌سابقه‌ای را تجربه کرده است، به‌ویژه با کشف اینکه میزان پیری، حداقل تا حدی، توسط مسیرهای ژنتیکی و فرآیندهای بیوشیمیایی حفظ شده در تکامل کنترل می‌شود. این نشانه‌ها عبارتند از: بی‌ثباتی ژنومی، ساییدگی تلومر، تغییرات اپی ژنتیکی، از دست دادن پروتئوستاز، عدم تنظیم حس مواد مغذی، اختلال عملکرد میتوکندری، پیری سلولی، فرسودگی سلول‌های بنیادی، و تغییر ارتباطات بین سلولی. بنابراین یک چالش اصلی، تشریح ارتباط بین علائم نامزد و سهم نسبی آنها در پیری است، با هدف نهایی شناسایی اهداف دارویی برای بهبود سلامت انسان در طول پیری، با حداقل عوارض جانبی است.

ریبوزوم‌ها و تولید پروتئین

ریبوزوم‌ها ماشین‌های مولکولی هستند که تمام پروتئین‌ها را در سلول‌های ما تولید می‌کنند. کد ژنتیکی یک موجود زنده به RNA پیام رسان یا به اختصار mRNA رونویسی می‌شود. در ادامه ریبوزوم‌ها این نقشه‌ها را می‌خوانند تا آنها را به انواع مختلفی از پروتئین‌ها ترجمه کنند. آنها با دقت اسیدهای آمینه را به هم می‌چسبانند، تا زمانی که یک زنجیره بلندی تشکیل شود که سپس به یک پروتئین کاربردی تا شود. با این حال، ممکن است در طول این فرآیند اشتباهاتی رخ دهد، زیرا هیچ چیز در زندگی از اشتباه مستثنی نیست. به عنوان مثال، ریبوزوم‌ها ممکن است از سیگنال STOP در طرح عبور کنند و اسیدهای آمینه بیشتری نسبت به نیاز جمع آوری کنند. چنین پروتئین‌های اشتباهی می‌توانند غیرعملکردی باشند یا حتی بدتر از آن، این پروتئین‌های معیوب می‌توانند برای تشکیل توده‌های پروتئینی تجمع پیدا کنند، که نشانه بیماری‌های تخریب‌کننده عصبی مختلف، مانند بیماری آلزایمر یا پارکینسون است.

ارگانیسم مدل کرم C. elegans

مطالعات قبلی نشان داده بود که سلول‌ها توانایی قابل توجهی در تشخیص چنین پروتئین‌های معیوب و همچنین حذف آنها دارند. با این حال، مکانیسم دقیق ناشناخته باقی ماند. برای رمزگشایی مسیر پاکسازی، محققان از ارگانیسم مدل کرم C. elegans و همچنین سلول‌های انسانی استفاده کردند.

کشف نقش پروتئین GCN1

پس از بررسی دقیق‌تر چگونگی حذف پروتئین‌های معیوب، دانشمندان به طور غیرمنتظره‌ای دریافتند که mRNA خود نیز تخریب می‌شود. آنها مشکوک بودند که mRNA مشکل ساز در حین ترجمه در ریبوزوم شناسایی شده است. در این زمینه، محققان مجموعه‌ای را پیدا کردند که قبلاً به عنوان نقشی در تخریب mRNA شناخته شده بود. علاوه بر این، آنها کشف کردند که پروتئین GCN1 نقش مهمی در شروع این فرآیند ایفا می‌کند. مانند بسیاری از ماشین‌های موجود در جاده، چندین ریبوزوم به طور همزمان از mRNA عبور می‌کنند تا طرح اولیه را به پروتئین تبدیل کنند. گاهی اوقات، ریبوزوم‌هایی مانند دو اتومبیل که به دنبال یکدیگر هستند، ممکن است اگر اتومبیل اول به طور غیرمنتظره ترمز کند، مثلاً به دلیل پریدن گربه به جاده، ممکن است با هم برخورد کنند. سپس پروتئین GCN1 مانند آتش نشانی عمل می‌کند که به عنوان اولین واکنش دهنده در صحنه حادثه حضور دارد. محل حادثه را تثبیت و ایمن می‌کند و سپس با خدمات یدک کش و تمیز کردن جاده تماس می‌گیرد که وسایل نقلیه تصادفی را حذف کند و در صورت لزوم سطح جاده را بازسازی کند.

این کمپلکس‌های موجود در سلول‌های ما که پروتئین آتش نشان نامیده می‌شوند، mRNA مشکل ساز را تجزیه می‌کنند. اما سوال اینجاست که این پروتئین دقیقاً چگونه تشخیص می‌دهد که تصادف رخ داده است و به خدمات یدک کشی و تمیز کردن جاده نیاز است؟

پروفایل پروتئین آتش نشان

بینش‌های مهمی با استفاده از تکنیکی به نام پروفایل ریبوزوم انتخابی (SeRP) به دست آمد که تعیین محل دقیق ریبوزوم‌ها روی mRNAها را ممکن می‌سازد. با این حال محققان به دنبال محل قرارگیری تمام ریبوزوم‌های متصل به پروتئین آتش‌نشان بودند، صرف نظر از اینکه هنوز در حال رانندگی بودند یا قبلاً درگیر یک برخورد بوده‌اند. آنها دریافتند که پروتئین آتش نشان زمانی مداخله می‌کند که یک ریبوزوم زنجیره ای از اسیدهای آمینه را تولید کند که بیش از حد طولانی است و سیگنال STOP واقعی خود را در این فرآیند بیش از حد افزایش دهد. از آنجایی که در این شرایط تعداد برخوردهای دو ریبوزوم افزایش می‌یابد، پروتئین آتش نشان پس از آن خواستار پاکسازی حادثه می‌شود.

مکانیسم ساختاری پروتئین آتش نشان

علاوه بر این، دانشمندان دریافتند که پروتئین GCN1 نه تنها در نظارت بر سیگنال‌های STOP بیش از حد نقش دارد، بلکه به طور خاص، GCN1 بر روی ریبوزوم‌هایی که پروتئین‌های غشایی و کلاژن‌های کدکننده mRNA را ترجمه می‌کنند، غنی شده است. بنابراین تجزیه و تحلیل عمیق‌تر نشان داد که یک ویژگی مشترک، که این سه کلاس آنها را به اهداف آتش نشان تبدیل می‌کند، زیرا به اصطلاح آنها کدون‌های غیربهینه هستند( دنباله ای از نوکلئوتیدها روی ژنوم که مانند محدودیت سرعت در جاده عمل می‌کنند). علاوه بر این، آنها دریافتند که تثبیت تصادف ریبوزوم توسط پروتئین آتش نشان GCN1 همچنین باعث می‌شود که همراهان مولکولی به محل حادثه بروند. چپرون‌ها نیز دسته ای از پروتئین‌ها هستند که به پروتئین‌های دیگر کمک می‌کنند تا به درستی تا شوند.

پروتئین آتش نشان از پیری سالم سلول‌های ما پشتیبانی می‌کند

افزایش سن یک عامل خطر برای بیماری‌های مختلف است. پروتئین‌های معیوب با افزایش سن شایع‌تر می‌شوند و سلامت ارگانیسم را تهدید می‌کنند. در این مطالعه نشان داده شد که عملکرد نادرست پروتئین آتش نشان می‌تواند طول عمر ارگانیسم مدل C. elegans را کاهش دهد. در واقع، چنین نقصی باعث شد پروتئین‌های بیشتری در کرم‌های مسن‌تر انباشته و با هم جمع شوند، که ممکن است باعث بیماری‌های عصبی شود.

در نهایت نیز با آزمایش‌هایی که روی رده‌های سلولی انسانی انجام شد، محققان توانستند نشان دهند که اختلالات در مدیریت تعادل پروتئین در اینجا نیز رخ می‌دهد. با نتایج این مطالعه، دانشمندان امیدوارند در آینده راه‌هایی برای کاهش تجمع پروتئین‌های معیوب مرتبط با افزایش سن به منظور جلوگیری از بیماری‌های تخریب‌کننده عصبی مانند بیماری‌های آلزایمر یا پارکینسون بیابند.

پایان مطلب/.