به گزارش پایگاه اطلاع رسانی بنیان، سرطان تخمدان (OC) کشنده ترین بدخیمی زنان است که به دلیل ناهمگونی تومور، فقدان روش‌های تشخیص زودهنگام قابل اعتماد و شیوع بالای بیماری عود کننده مقاوم به شیمی درمانی است. اگرچه پیشرفت‌هایی در شیمی درمانی و تکنیک‌های جراحی برای بهبود بقای کلی بیماران OC وجود دارد، بقای 5 ساله بیماران OC پیشرفته هنوز کم است. برای بهبود پیش آگهی بیماران OC، جستجو برای رویکردهای درمانی جدید مهم است. سلول‌های بنیادی سرطانی (CSCs) زیرجمعیتی از سلول‌های تومور هستند که در رشد تومور، متاستاز و مقاومت شیمیایی شرکت می‌کنند. مطالعه نقش CSCها در یک بیماری بسیار ناهمگن مانند OC، که ممکن است برای درک بهتر مسیرهای انکوژنتیک و متاستاتیک بیماری و ایجاد استراتژی‌های جدید در برابر پیشرفت آن و مقاومت به پلاتین مهم باشد، مهم است. در اینجا، ما یافته‌های فعلی در مورد روش‌های هدف‌گیری علیه سلول‌های بنیادی سرطان تخمدان، از جمله مسیرهای سیگنالینگ مرتبط، نشانگرها و داروها را برای مدیریت بهتر بیماران مبتلا به OC با استفاده از استراتژی‌های درمانی مبتنی بر CSC خلاصه می‌کنیم.
مسیر سیگنالینگ بریدگی
مسیر سیگنالینگ Notch یکی از مسیرهای حیاتی است که شبکه سیگنالینگ CSC را تشکیل می‌دهد و مسئول نگهداری، تکثیر و تمایز CSC است. به طور خاص، مسیر سیگنالینگ Notch3 برای نگهداری OCSC و مقاومت تومور در برابر پلاتین مهم است. Notch3 در بیش از 20 درصد از آدنوکارسینوم‌های سروزی تخمدان بیش از حد بیان می‌شود و مربوط به زیرگروه‌های تهاجمی است. Notch یک پروتئین گذرنده بزرگ است که حاوی یک دامنه خارج سلولی شبیه EGF است که در اتصال لیگاند، یک دامنه ترانس غشایی و یک دامنه محلی سازی هسته‌ای درون سلولی نقش دارد. پس از اتصال پروتئین‌های لیگاند و گیرنده‌های Notch، دامنه درون سلولی Notch (NICD) توسط γ-سکرتاز به دنبال جابه‌جایی هسته‌ای NICD برای القای فعال‌سازی رونویسی ژن‌های هدف Notch آزاد می‌شود.
چندین مهارکننده مسیر Notch با اهداف و مکانیسم‌های عمل متفاوت وجود دارد. مهارکننده‌های γ-سکرتاز (GSIs) کلاسیک‌ترین عواملی هستند که سیگنال‌دهی Notch را هدف قرار می‌دهند و دومین شکاف پروتئولیتیک گیرنده‌های Notch و حوزه داخل سلولی Notch را مسدود می‌کنند. 
مسیر سیگنالینگ Wnt/β-کاتنین
مسیر سیگنالینگ بدون بال/یکپارچه (Wnt) به مسیر وابسته به β-کاتنین و مسیر Wnt غیر متعارف تقسیم می‌شود. نقش مهمی در تکثیر سلولی، تمایز، مهاجرت و تکامل اندام در دوره جنین زایی دارد. سیگنال‌دهی Wnt به ترکیب پیچیده‌ای از پروتئین‌های فرسوده (Fz) و پروتئین مرتبط با گیرنده لیپوپروتئین (LRP) -Wnt Fz-LRP6 نیاز دارد و فسفوریلاسیون پیچیده یک رویداد کلیدی در فعال‌سازی گیرنده است که منجر به تثبیت β-کاتنین می‌شود. β-کاتنین و فعال‌کننده‌های رونویسی مانند فاکتور سلول T (TCF) کمپلکس‌هایی را تشکیل می‌دهند که به رونویسی ژن‌های پاسخ‌دهنده به Wnt کمک می‌کنند و پاسخ‌های سلولی را القا می‌کنند. Wnt/β-catenin همچنین با پیشرفت و توسعه سرطان مرتبط است و به عنوان یکی از حیاتی ترین مسیرهای درگیر در نگهداری CSC شناخته شده است. بتا کاتنین انباشته شده، سیگنالینگ بتا کاتنین را فعال می‌کند و منجر به تجدید و تکثیر بیش از حد سلول‌های بنیادی در سرطان کولورکتال می‌شود. ادعا شده است که مسیر سیگنال دهی Wnt/β-کاتنین در OCSC ها فعال می‌شود و مهار هدفمند β-کاتنین به شدت سلول‌ها را نسبت به سیس پلاتین حساس می‌کند و تشکیل کره OCSC را کاهش می‌دهد.
مسیر سیگنالینگ PI3K/AKT/mTOR
مسیر فسفوئینوزیتید 3-کیناز (PI3K)/AKT/پستانداران راپامایسین (mTOR) پاسخ به فعل و انفعالات گیرنده هورمونی مربوط به رشد را به اهداف پایین دستی مرتبط می‌کند و بر تکثیر سلولی، بقا و آپوپتوز تأثیر می‌گذارد. مسیر PI3K/AKT/mTOR که در تقریباً 70 درصد سرطان‌های تخمدان یافت می‌شود، با فنوتیپ‌های تهاجمی، مقاومت شیمیایی و پیش آگهی ضعیف مرتبط است. PI3K سیگنالینگ AKT/mTOR/p70S6K1 را برای تنظیم چرخه سلولی G1 و آپوپتوز در سرطان تخمدان فعال می‌کند، و مهار مسیر PI3K/AKT/mTOR باعث اختلال در تکثیر سلول‌های سرطان تخمدان و مرگ سلولی می‌شود. اگرچه به طور گسترده پذیرفته شده است که مسیر PI3K/AKT/mTOR یک هدف درمانی جذاب برای درمان OC است، بسیاری از داروها به دلایل متعدد به مطالعات بالینی در مراحل پایانی پیشرفت نکرده‌اند.
سایر مسیرهای سیگنالینگ
تقویت کننده زنجیره سبک هسته‌ای-κ سلول‌های B فعال (NF-κB) گروهی از فاکتورهای رونویسی است که به طور گسترده در التهاب، رشد سلولی و آپوپتوز نقش دارند، از جمله RelA (p65)، c-Rel، RelB، p50 (NF-κB) 1) و p52 (NF-kB 2). مسیر NF-kB را می‌توان به مسیر متعارف و غیر متعارف تقسیم کرد که ممکن است به ترتیب برای حفظ جمعیت سلولی تکثیر کننده و جمعیت CSC در تومورها بسیار مهم باشد. گزارش شده است که سلول‌های CD44 +  ویژگی های بنیادی OCSC ها را با تنظیم کردن بیان RelA، RelB و IKKα و تنظیم فعال سازی هسته‌ای دایمر p50/RelA ارتقا می‌دهند. 
CD44
CD44، یک گلیکوپروتئین گذرنده سطحی به طور گسترده بیان شده و گیرنده سطح اصلی با نقش در تعامل سلول-سلول، چسبندگی و مهاجرت، در بسیاری از تومورهای جامد، از جمله OC یافت می‌شود. چندین مطالعه ارتباط CD44 را با پیش آگهی ضعیف در بیماران EOC نشان داده‌اند. مهمتر از آن، بیان بیش از حد CD44 در OC به شدت با وقوع متاستاز و عود بیماری مرتبط است. در میان این مطالعات، ارتباط بین CD44 و نگهداری CSC مورد تاکید قرار گرفته است، و ثابت شده است که زیرجمعیت‌های سلول سرطانی تخمدان CD44 +  شروع کننده تومورزایی و ترویج عود بیماری با خلاصه کردن تومور اصلی هستند.
CD133
CD133، همچنین به عنوان Prominin-1 شناخته می‌شود، یک گلیکوپروتئین غشایی 97 کیلو دالتون است که در ابتدا بر روی سلول‌های بنیادی عصبی اپیتلیال در موش و بعداً در بافت‌های انسانی یافت شد. عملکرد فیزیولوژیکی CD133 در زیست شناسی طبیعی و پیشرفت سرطان مبهم باقی مانده است، و بیشتر مطالعات بر روی استفاده از آن به عنوان نشانگر سطح سلولی برای تشخیص سلول‌های بنیادی سوماتیک و سلول‌های بنیادی بنیادی مزمن تمرکز دارند. CD133 به تنهایی یا در ترکیب با نشانگرهای دیگر به طور گسترده‌ای برای شناسایی سلول‌های بنیادی انواع مختلف سرطان از جمله سرطان مغز، سرطان پروستات و OC استفاده شده است. در میان این مطالعات، CSCهای بیان‌کننده CD133 پتانسیل خود-بازسازی و توانایی بازسازی تومور مشابه بافت‌شناسی را نشان می‌دهند. اگرچه دانش کافی در مورد زمینه‌های مولکولی CD133 در سرطان وجود ندارد، طیف وسیعی از مطالعات فعلی نشان می‌دهند که CD133 نقش مهمی در پیش‌بینی بقای کلی، بقای بدون بیماری و بقای بدون پیشرفت در چندین نوع سرطان جامد دارد. 
ALDH
آلدهید دهیدروژناز (ALDH) خانواده‌ای از آنزیم‌های موجود در همه جا است که تقریباً در تمام بافت‌های پستانداران قرار دارد. چندین مطالعه ثابت کرده‌اند که ALDH در کاتالیز کردن اکسیداسیون آلدئیدها نقش دارد و متعاقباً به هموستاز سلولی مرتبط با عملکرد سلول‌های بنیادی، مانند قابلیت خود نوسازی و خواص مقاوم در برابر استرس کمک می‌کند. ALDH1 یکی از ابرخانواده آنزیم‌های ALDH است که رتینول را به اسید رتینوئیک تبدیل می‌کند و به عنوان تعدیل کننده تکثیر سلولی، سم زدایی سلولی و تمایز سلول‌های بنیادی عمل می‌کند. ثابت شده است که نشانگر مفیدی برای CSC ها است و به طور گسترده‌ای برای جداسازی CSC ها در بدخیمی‌های مختلف از جمله OC استفاده می‌شود.
متفورمین
متفورمین، یک مشتق بیگوانید، یک داروی ضد دیابت خط اول برای مدیریت دیابت نوع 2 در نظر گرفته می‌شود. طیف وسیعی از مطالعات نشان داده‌اند که متفورمین ممکن است متابولیسم لیپید و کاهش وزن را بهبود بخشد، بروز قلبی عروقی را کاهش دهد، عملکرد مغز را مهار کند، زوال شناختی را کند کند و خطر زوال عقل را کاهش دهد. مهمتر از آن، چندین مطالعه ثابت کرده‌اند که متفورمین اثرات ضد توموری دارد و حساسیت شیمی درمانی را بهبود می‌بخشد. مطالعات اپیدمیولوژیک نشان داده‌اند که در بسیاری از انواع سرطان، میزان مرگ و میر مرتبط با سرطان در بیمارانی که متفورمین مصرف می‌کنند، به طور قابل توجهی کمتر است، از جمله سرطان پانکراس، سینه، کبد و آندومتر. 
سالینومایسین
سالینومایسین (Sal)، یک آنتی بیوتیک پلی اتر مونو کربوکسیلیک است که به طور طبیعی از استرپتومایسس آلبوس جدا شده و در ابتدا به عنوان یک عامل ضد میکروبی کشاورزی استفاده می‌شود، به عنوان یک یونوفور عمل می‌کند و انتقال کاتیون‌ها را در غشاهای بیولوژیکی از طریق مکانیسم انتشار تبادلی ترویج می‌کند. مطالعات ثابت کرده‌اند که سال به طور انتخابی CSC ها را در برخی از انواع سرطان از بین می‌برد، مانند سرطان خون، سرطان سینه، سرطان کولورکتال، سرطان ریه و سرطان معده، اما مکانیسم‌های زمینه‌ای به خوبی روشن نشده‌اند. SOX2 به عنوان یک ژن مرتبط با سلول‌های بنیادی سرطانی شناخته شده است و بیان بیش از حد SOX2 با تکثیر سلولی، مهاجرت سلولی، مقاومت به درمان سیس پلاتین و تومورزایی سلول‌های سرطانی تخمدان مرتبط است.
مسدود کننده های کانال کلسیم (CCBs)
کلسیم یک عنصر مهم انتقال سیگنال است که در بسیاری از فرآیندهای سلولی مختلف مانند تکثیر، تمایز، رشد، مرگ سلولی و آپوپتوز نقش دارد. در سلول‌های تومور، به خوبی شناخته شده است که کانال‌های کلسیم با کنترل بیان ژن، سنتز DNA، پیشرفت چرخه سلولی، آپوپتوز، تکثیر و مهاجرت، نقش مهمی در تومورزایی و پیشرفت تومور دارند. اهمیت کانال‌های کلسیمی در تومورزایی و پیشرفت تومور، امکان هدف‌گیری کانال‌های کلسیمی را در طول تومورزایی نشان می‌دهد. مطالعات ثابت کردند که در سلول‌های بنیادی گلیوبلاستوما، کانال‌های کلسیم و مسیرهای سیگنالی غنی شده‌اند که عملکرد سلول‌های حیاتی را در پاسخ به نشانه‌های خارج سلولی برمی‌انگیزد. از طریق نمایش 72 مسدودکننده کانال یونی، 10 دارو در بین 12 دارویی که قادر به کاهش سلول‌های بنیادی گلیوبلاستوم بودند، روی کانال‌های مرتبط با کلسیم اثر می‌گذاشتند. 
CSC ها با کل فرآیند توسعه سرطان تخمدان، از جمله شروع، پیشرفت متاستاتیک، مقاومت درمانی یا عود بیماری مرتبط هستند. برای غلبه بر متاستاز سرطان، راهبردهای جدید هنوز در درمان فعلی مورد نیاز است. علیرغم دانش روزافزون ما در مورد صفات OCSC ها، چیزهای زیادی وجود دارد که محققین نمی دانند. بررسی محققین نشان داده است که درمان‌های مختلفی برای از بین بردن OCSC ها به روش‌های مختلف وجود دارد.
پایان مطلب/.