به گزارش پایگاه اطلاع رسانی بنیان،  با توجه به اهمیت گیرنده‌های سطح سلولی که می‌توانند اهداف مهمی برای ایمنی‌درمانی باشند، این مطالعه که امروز در Science Immunology منتشر شد، خانواده‌ای متشکل از 13 گیرنده یا پروتئین‌هایی را بررسی می‌کند که سیگنال‌هایی را به سلول‌ها منتقل می‌کنند که گیرنده‌های شبه ایمونوگلوبولین سلول کشنده (KIR) نامیده می‌شوند. از 13 گیرنده، یکی از آنها منحصر به فرد است که تاکنون روی سلول‌های ایمنی خون محیطی مشاهده نشده است. محققان دریافتند که این گیرنده مرموز به نام KIR3DL3 در روده و ریه‌ها یافت می‌شود و نشان می‌دهد که می‌تواند سیگنال‌هایی را به طور خاص برای سلول‌های ایمنی که در بافت‌های مخاطی ساکن هستند، ارائه دهد.

نقش مهم سیستم ایمنی در سلامت بدن

توانایی سیستم ایمنی در تشخیص سلول‌های سالم از ناسالم برای کنترل موثر پاتوژن‌ها و رشد نابجای سلول‌ها حیاتی است. این سیستم همچنین باید برای بقای خود در مواجهه با چالش‌های نوظهور و در حال تحول متنوع شود. به عنوان مثال، فعل و انفعالات گیرنده ایمونوگلوبولین مانند سلول کشنده (KIR) با لیگاندهای همزاد خود( مولکول‌های کلاس I آنتی ژن لکوسیت انسانی (HLA))طی چالش‌های مختلف، از طریق تکامل همزمان با هم سازگار می‌شوند. بر خلاف واسطه‌های مولکولی ایمنی تطبیقی، پلی‌مورفیسم KIR و HLA از نظر ژنتیکی هدایت می‌شود و بنابراین در معرض انتخاب طبیعی است، بنابراین این تعاملات پیامدهایی برای بیماری‌های ناشی از ایمنی دارد. شواهدی از تکامل تاریخی و احتمالاً مداوم گیرنده‌ها با لیگاندها از نقش خط مقدم آنها در طول کنترل عفونت و تولید مثل ناشی می‌شود. این که این عملکردهای بقا منجر به تنوع و شکل پذیری شدید مناطق ژنومی می‌شود، از طریق مطالعات مقایسه‌ای در بین گونه‌ها و در میان جمعیت‌های انسانی نشان داده شده است. تأثیر انتخاب طبیعی در پرورش این تنوع از طریق تجزیه و تحلیل‌های ژنتیکی و مولکولی جمعیت با وضوح بالا شناسایی می‌شود.

سلول‌های کشنده طبیعی (NK)

سلول‌های کشنده طبیعی (NK) نقش‌های ضد ویروسی زیادی ایفا می‌کنند که به اندازه کافی مهم هستند تا تلاش‌های متقابل ویروسی را برای براندازی فعالیت‌شان تحریک کنند. سلول‌های NK به عنوان لنفوسیت‌های ذاتی، منبع سریعی از سیتوکین‌های ضد ویروسی پیش‌التهابی هستند و فعالیت‌های سیتولیتیکی را انجام می‌دهند که در مجموع به منظور محدود کردن تکثیر و انتشار ویروس هستند. علاوه بر این، سلول‌های NK هم با شکل‌دهی به پاسخ‌های سلول T ویژه ویروس و هم با ایجاد ویژگی‌های تطبیقی، از جمله افزایش عملکردهای مؤثر وابسته به آنتی‌بادی، در ایمنی تطبیقی شرکت می‌کنند. ولبی هنوز اهمیت نسبی فعالیت‌های عملکردی مختلف سلول‌های NK و گیرنده‌های سطحی آن  به خوبی درک نشده است، در نتیجه همین عامل استفاده بالینی از این سلول‌ها را مبهم می‌کند. لازم به دکر است که سلول‌های کشنده طبیعی در ریزمحیط تومور توسط یک سری سیگنال از سلول‌های سرطانی و سایر سلول‌های ایمنی موجود کنترل می‌شوند. در طول متاستاز، قرار گرفتن در معرض سلول‌های سرطانی می‌تواند این سیگنال‌ها را تغییر دهد تا سلول‌های NK را فعال یا غیرفعال کند یا آنها را به سمت یک فنوتیپ محرک تومور تغییر دهد.

گیرنده شبه ایمونوگلوبولین کشنده انسانی KIR3DL3

اکثر گیرنده‌های ایمونوگلوبولین مانند سلول‌های کشنده انسانی (KIR) توسط سلول‌های کشنده طبیعی (NK) بیان می‌شوند و مولکول‌های HLA کلاس I را به عنوان لیگاند تشخیص می‌دهند KIR3DL3. یک KIR بازدارنده حفاظت‌شده اما چندشکلی است که لیگاند خانواده B7، HHLA2 را شناسایی می‌کند و برای هدف‌گیری ایست بازرسی ایمنی نقش دارد، اما عملکرد دقیق این گیرنده تاکنون نامشخص بوده است. زیرا تاکنون اغلب سلول‌های بیان کننده KIR3DL3 در ریه‌ها و دستگاه گوارش یافت می‌شدند و در سایر نواحی بدن از جمله در خون محیطی و تیموس نیز به ندرت مشاهده می‌شدند.

شناسایی گیرنده ‌ KIR3DL3

گیرنده‌های سطح سلولی و برهمکنش‌های آنها نقش اساسی در سیگنال‌دهی فیزیولوژیکی و پاتولوژیک دارند. در همین راستا بیلی پالمر، محقق و نویسنده ارشد دانشگاه کلرادو پردیس پزشکی آنشوتز، می‌گوید: «ما همیشه به دنبال این گیرنده‌های سطح سلولی هستیم که می‌توانند اهداف مهمی برای ایمنی‌درمانی باشند. این یکی از سلول‌های T در بافت‌های خاص است. این چیزی است که می‌تواند از نظر دارویی استفاده شود و راه را برای درمان‌های جدید بالقوه باز کند.» محققان توانستند توزیع بافتی گیرنده  KIR3DL3را با جستجوی دنباله‌ای از نوکلئوتیدهای خاص KIR3DL3 در پایگاه‌های داده توالی RNA عمومی تعیین کنند. پس از تهیه فهرست کوتاهی از بافت‌های احتمالی که در آن KIR3DL3 می‌توان بیان کرد، آنها با گروه‌های آزمایشگاهی در بریتانیا که آنتی‌بادی مخصوص KIR3DL3 را ایجاد کردند و همکارانی از دانشکده پزشکی دانشگاه کلرادو که بافت‌ها را تهیه کردند، همکاری کردند. با استفاده از این آنتی بادی، محققان تایید کردند که بیان پروتئین KIR3DL3 در خون محیطی نادر و در روده شایع است.

روش مطالعاتی و نتایج کسب شده

برای ارزیابی ویژگی‌های عملکردی سلول‌های بیان کننده KIR3DL3، محققان از فلوسیتومتری و توالی یابی RNA تک سلولی استفاده کردند. این رویکردها بیان KIR3DL3 را در یک جمعیت منحصربه‌فرد از سلول‌های T با نشانه‌هایی از فعال‌سازی اخیر شناسایی کردند. در یک سری آزمایشات عملکردی، آنها دریافتند که وقتی KIR3DL3 توسط شریک اتصال خود، HHLA2 فعال می‌شود، سیگنالی را منتقل می‌کند که می‌تواند پاسخ‌های ایمنی را مهار کند. علاوه بر این، ما نشان دادیم که تحریک با واسطه TCR را می‌توان از طریق بستن KIR3DL3 مهار کرد، این در حالی است که ما هیچ تاثیری از پلی‌مورفیسم KIR3DL3 در اتصال با لیگاند آن مشاهده نکردیم. همچنین ما نشان دادیم که KIR3DL3 در کنار تحریک غیر متعارف سلول T تنظیم می‌شود و افراد ممکن است در توانایی خود برای بیان KIR3DL3 متفاوت باشند. این نتایج پیامدهایی برای هدف‌گیری شخصی بازدارنده KIR3DL3/HHLA2 دارند.

دستاورد و چشم انداز مطالعه

پل نورمن، دکترای تخصصی، استاد بخش انفورماتیک بیومدیکال CU Anschutz و نویسنده ارشد می‌گوید: "KIR3DL3 یک جمعیت سلولی منحصر به فرد را نشان می‌دهد، و ارزیابی نقش آن یک کشف بسیار هیجان انگیز است - ما اکنون ابزار جدیدی در اختیار داریم." از مطالعه "هر زمان که یک جمعیت سلولی منحصربه‌فرد کشف شد، ما می‌خواهیم بدانیم که این سلول‌ها چگونه بر بیماری تاثیر می‌گذارند. آیا می‌توانیم درک خود را از بیماری‌ها بیشتر کنیم و با این دانش درمان‌ها یا درمان‌های جدیدی طراحی کنیم؟ یافته‌های ما این فرصت را فراهم می‌کند تا ببینیم چگونه می‌توانیم از این گیرنده به بهترین شکل استفاده کنیم. کاری که اکنون در آزمایشگاه در حال انجام است."

پایان مطلب/.