به گزارش پایگاه اطلاع رسانی بنیان، آنتی‌بادی‌های درمانی که باعث می‌شوند تومورهای مهاجم مستعد درمان شوند، به امید اینکه روزی تغییر سرنوشت بیمارانی که یا به زودی پس از درمان سرطان عود می‌کنند یا تومورهای سر سخت آن‌ها، داروهای قوی را دفع می‌کنند و دارو را بی‌مصرف می‌کنند، مورد مطالعه قرار می‌گیرند. اگرچه ایمونوتراپی و شیمی‌درمانی نتایج را برای بیماران سرطانی بهبود می‌بخشند، بسیاری از سرطان‌ها به خوبی به درمان پاسخ نمی‌دهند یا به طور کلی داروها را خنثی می‌کنند. این امر به ویژه در مورد سرطان‌های تهاجمی مانند پروستات که به درمان‌های ایمنی حساس نیستند، صادق است. به تازگی یک تیم تحقیقاتی در سرتاسر ایالات‌متحده، به رهبری دانشمندان دانشکده پزشکی چان در دانشگاه ماساچوست در ورچستر، یک استراتژی آنتی‌بادی را توسعه دادندکه تومورهای پروستات را نسبت به ایمونوتراپی حساس می‌کند. 

VEGF و نوروپیلین-2

این رویکرد در یک مدل موشی با استفاده از یک آنتی‌بادی مونوکلونال به نام aNRP2-28 آزمایش شد. آنتی‌بادی‌های مونوکلونال مشابه با نام aNRP2-10، مهندسی شده برای سلول‌های انسانی، تعامل بین فاکتور رشد VEGF (‏ فاکتور رشد اندوتلیال عروقی)‏ و گیرنده آن نوروپیلین-۲(neuropilin-2) را مسدود کردند، بنابراین سلول‌ها را برای درمان از طریق ایمونوتراپی حساس کردند. دانشمندان دریافتند که با ایجاد اختلال در تعامل بین VEGF و نوروپیلین-2، آ‌ن‌ها می‌توانند سرطان‌های تهاجمی پروستات را مستعد درمان کنند. این امر امکان استفاده از شکلی از ایمونوتراپی را که به عنوان بازدارنده ایست بازرسی ایمنی شناخته می‌شود، فراهم می‌کند. اعضای این تیم می‌گویند بسیار مهم است که لیگاند 1 مرگ برنامه ریزی شده سلولی، PD-L1، پروتئینی که به وفور در سلول‌های سرطان پروستات یافت می‌شود، مهار شود، که به نوبه خود به سلول‌های T اجازه حمله به سرطان را می‌دهد.

PD-L1

PD-L1 با عنوانِ کاملِ لیگاند ۱ مرگ برنامه‌ریزی‌شده یا Programmed death-ligand 1 که با نام‌های CD274 و B7- H1 هم شناخته می‌شود، یک پروتئین است که در انسان توسط ژنِ CD274 کدگذاری می‌شود. این پروتئین از طریق اتصال به گیرنده مرگ برنامه ریزی شده سلولی-1 (PD-1) سلول‌های T را مهار می‌کند. مطالعات نشان داده‌اند که گیرنده مهار کننده پروتئین PD-1 بر روی لنفوسیت‌های تومور نفوذی (TIL) بیان می‌شود، در حالی که PD-L1 بر روی سلول‌های تومور بیان می‌شود. ارزیابی بیان پروتئین PD-L1 در ترکیب با تراکم CD8 + TIL می‌تواند یک پیش بینی مفید را در سرطان‌های متعدد، از جمله سرطان سینه سه گانه منفی و ملانوما در اختیار ما قرار دهد. مسیر PD-1/ PD-L1 در سیستم ایمنی به عنوان مکانیسم تنظیمی منفی از فعالیت بیش از حد لنفوسیت‌های T و B جلوگیری می‌کند. سلول‌های سرطانی با بیان بالای لیگاند PD-L1 و از طریق میان کنش این لیگاند با گیرنده PD-1 در سطح لنفوسیت‌های T، از سیستم ایمنی فرار کرده و پاسخ سلولی شکل گرفته علیه تومور را سرکوب می‌کنند. بنابراین هدف گیری این مسیر با استفاده از آنتی بادی‌های منوکلونال یا مولکول های کوچک مهار کننده به عنوان یکی از روش‌های کارآمد ایمونوتراپی علیه سرطان مطرح است.

استفاده در دیگر تومور‌ها

محققان در نشریه Science Translational Medicine گزارش دادند که سلول‌های سرطان پروستات در آزمایشگاه به طور موفقیت آمیزی تسلیم شدند و تحت درمان قرار گرفته‌اند. مطالعه دوم در همان شماره، سرطان پستان سه گانه منفی را با استفاده از همان استراتژی آنتی بادی مونوکلونال در خطوط سلولی، اندامک‌ها و مدل‌های موش مورد بررسی قرار داد. دانشمندان نشان دادند که این نوع تومور تهاجمی، که به خاطر توانایی خود در مقابله با شیمی‌درمانی بدنام است، همچنین می‌تواند به تسلیم شدن ترغیب شود و با موفقیت با شکل شیمی‌درمانی که در غیر این صورت می‌تواند دفع کند، درمان شود.چالش کنونی، تعیین این موضوع است که آیا این یافته‌های آزمایشگاهی امیدوارکننده به همان اندازه در آزمایش‌های بالینی انسانی موفق خواهند بود یا خیر. منگدی وانگ، سرپرست این پژوهش از دانشکده پزشکی چان در رشته های زیست شناسی مولکولی، سلولی و سرطان می‌گوید: " برخلاف سایر تومورهای جامد، سرطان پروستات به‌خوبی به مهارکننده‌های ایست بازرسی ایمنی، مانند PD-L1 پاسخ نمی‌دهند." وانگ تاکید کرد:" سرطان‌های پروستات تا حد زیادی به مهارکننده‌های ایست بازرسی ایمنی پاسخ نمی‌دهند، و شواهد قوی وجود دارد مبنی بر اینکه خود بیان لیگاند مرگ برنامه‌ریزی‌شده سلولی یا PD-L1، باید مهار شود تا ایمنی ضد تومور فعال شود. ما در این مطالعه بیان می‌کنیم که نوروپیلین۲، که به عنوان یک گیرنده فاکتور رشد اندوتلیال عروقی بر روی سلول‌های تومور عمل می‌کند، یک هدف جذاب برای فعال کردن ایمنی ضد توموری در سرطان پروستات است زیرا سیگنالینگ VEGF-NRP2 بیان PD-L1 را حفظ می‌کند."

مهارکننده‌های ایمنی

درمان با مهارکننده ایست بازرسی ایمنی یک استراتژی نوآورانه است که بر محاصره ایست بازرسی متکی است، همچنین جلوگیری از اتصال پروتئین‌های ایست بازرسی به پروتئین‌های شریک خود، جلوگیری از انتشار سیگنال خاموش و... نیز از دیگر استراتژی‌ها است. درمان‌های بازدارنده بازرسی، سلول‌های تومور را از بین نمی‌برند در عوض، مهار کننده ایست بازرسی، سیستم ایمنی را برای شناسایی و حمله به بدخیمی‌ها درگیر می‌کند و به سلول‌های T اجازه می‌دهد سرطان را از بین ببرند. چندین مهارکننده ایست بازرسی ایمنی برای درمان سرطان در دسترس انکولوژیست‌ها قرار دارد. از جمله آن‌ها می توان به Keytruda، Yervoy، Opdivo و Tecentriq اشاره کرد. از جمله مزایای ارائه شده توسط استراتژی درمان مهارکننده ایست بازرسی ایمنی، افزایش زمان بقا و فعالیت بسیار قوی در برابر سلول های سرطانی، زمانی که سرطان به درمان پاسخ می‌دهد، است. وانگ و همکارانش برای تحریک سرطان پروستات به پاسخگویی به این شکل از ایمونوتراپی، آنتی بادی‌هایی را برای سرکوب بیان PD-L1 مهندسی کردند و این آنتی بادی‌ها را در مدل‌های انسانی سرطان پروستات موش و در ارگانوئیدهای مشتق شده از بیمار مبتلا به سرطان پروستات آزمایش کردند. این تیم دریافت که آنتی بادی‌ها، بیان PD-L1 را در موش‌ها و ارگانوئیدهای مشتق شده از بیمار کاهش می‌دهند. دانشمندان با سرکوب بیان PD-L1 به این روش دریافتند که می‌توانند نفوذ سلول‌های T به داخل سرطان‌ها را افزایش دهند و پاسخ‌های ضد توموری را در موش‌های مبتلا به تومور پروستات تقویت کنند. آن‌ها همچنین فعالیت فوق العاده بالایی را در میان ژن‌هایی که PD-L1 و نوروپیلین-۲ را در نمونه‌های بیماران رمزگذاری می‌کنند، مشاهده کردند که نشان می‌دهد نوروپیلین-۲ یک هدف درمانی مناسب برای آنتی بادی‌ها در انسان است.

نتیجه گیری

استفاده از آنتی بادی‌های مونوکلونال فقط برای سرطان پروستات نیست. در مطالعه دوم، ژیون ژو از شرکت داروسازی تی آر فارما، یک شرکت زیست درمانی در سن دیگو، اثر بخشی آنتی بادی‌های مونوکلونال را در رده‌های سلولی، ارگانوئیدها و مدل‌های موشی سرطان سینه سه گانه منفی آزمایش کرد. ژو همچنین یکی از اعضای تیم وانگ بود که آنتی بادی‌ها را در تحقیقات سرطان پروستات آزمایش کرد. هنگامی که وانگ و همکارانش مدل‌های موشی برای سرطان سینه سه گانه منفی را در معرض آنتی بادی‌ها قرار دادند، این پروتئین‌ها اثرات قوی بر روی رشد تومور سلول‌های بنیادی سرطانی داشتند و از انتقال اپیتلیال به مزانشیم، یک تبدیل سلولی مرتبط با پیشرفت سرطان، جلوگیری کردند. وانگ در پایان گفت: " این آنتی بادی‌ها همچنین تومورهای سرطانی را نسبت به داروی شیمی درمانی سیس پلاتین حساس می‌کنند و باعث می‌شوند سلول‌های بنیادی سرطانی به شکل حساس به دارو تمایز یابند و منجر به متاستاز کم تر در جوندگان شوند." ژو نتیجه گیری کرد: " براساس مکانیسم پیشنهادی، عمل افزودن آنتی بادی‌ها ممکن است منجر به پاسخ بالینی عمیق تر و طولانی تر در بیماران سرطان سینه سه گانه منفی شود."

پایان مطلب./