به گزارش پایگاه اطلاع رسانی بنیان، محققان دانشگاه کلن یک مجتمع پروتئینی به نام DREAM را کشف کرده‌اند که مکانیسم‌های ترمیم DNA را در سلول‌های انسان، موش و نماتد مهار می‌کند و در نتیجه به پیری و بیماری کمک می‌کند. آنها با موفقیت مجموعه DREAM را با یک عامل دارویی سرکوب کردند، انعطاف‌پذیری سلول‌ها را در برابر آسیب DNA افزایش دادند و درمان‌های بالقوه جدیدی را برای پیری و سرطان پیشنهاد کردند. شوماخر افزود: «یافته‌های ما برای اولین بار به ما اجازه می‌دهد تا ترمیم DNA در سلول‌های بدن را بهبود بخشیم و علل پیری و توسعه سرطان را هدف قرار دهیم.» با این حال، تا زمانی که این نتایج به درمان های جدید برای بیماران انسانی تبدیل شوند، به تحقیقات بیشتری نیاز است. این مطالعه در Nature Structural & Molecular Biology منتشر شده است.

مهارت ترمیم DNA

ژنوم ها دائماً در معرض خطرات ژنوتوکسیک برون زا و درون زا هستند. مهارت ترمیم DNA به نوع سلول و مرحله چرخه سلولی بستگی دارد و به ویژه در سلول‌های زایا نسبت به سلول‌های سوماتیک متفاوت است. در سلول‌های زایا، تعمیر DNA برای حفظ یکپارچگی ژنوم در طول نسل‌ها بسیار کارآمد است. در سلول‌های سوماتیک، ترمیم DNA یکپارچگی ژنوم را در اوایل زندگی حفظ می‌کند، اما در مراحل بعدی، پس از تولید مثل، ناکارآمد عمل می‌کند. اگرچه رده‌های زایا دارای نرخ‌های جهش هستند که البته میزان آن کمتر از میزان جهش در بافت‌های سوماتیکی است. در C. elegans یا همان کرم نماتد، سلول‌های سوماتیک عمدتاً در طول جنین زایی طوری تمایز می‌یابند که سلول‌ها در حالت پس از میتوزی قرار می‌گیرند، این در حالی است که سلول‌های زایا فعالیت میتوزی و میوزی خود را حفظ می‌کنند. زیرا سلول‌های زاینده  خرابی‌های ژنوم خود  و شکستگی‌های دو رشته‌ای DNA (DSBs) را با دقت از طریق ترمیم نوترکیبی همولوگ (HRR) ترمیم می‌کنند.

عملکرد کمپلکس DREAM در انسان

حفظ حالت سکون و یا تمایز سلولی توسط کمپلکس DREAM کنترل می‌شود که این کمپلکس خود از Dp/retinoblastoma(Rb)-like/E2F و زیرمجموعه‌های MuvB تشکیل شده است. در C. elegans، کمپلکس DREAM شامل زیر واحدهایی است که توسط ژن‌هایی رمزگذاری شده‌اند که برای اولین بار به عنوان ژن‌های کلاس B مصنوعی (synMuv) کشف شدند، به دلیل نقش آن‌ها در تمایز سلولی در ترکیب با پروتئین‌های جهش‌یافته کدگذاری شده توسط سایر کلاس‌های ژن synMuv شناخته شده اند. اجزای کمپلکس DREAM در انسان، علاوه بر عملکرد مهارکننده بسیار حفاظت شده در سکون، می‌توانند با پروتئین‌های دیگر مرتبط شوند و در عوض به عنوان یک فعال کننده رونویسی در طول چرخه سلولی عمل کنند. مجموعه خاص کمپلکس سرکوب کننده DREAM در G0 توسط پروتئین کیناز DYRK1A تنظیم می‌شود که از طریق فسفریله کردن LIN52 می تواند به p130 متصل شود و کمپلکس 30 را تشکیل دهد.

کمپلکس DREAM و ترمیم DNA

پروفسور دکتر بیورن شوماخر، مدیر مؤسسه پایداری ژنوم در پیری و بیماری در CECAD Cluster of Excellence  در دانشگاه کلن گفت: «وقتی ما به اصطلاح کمپلکس DREAM را در سلول‌های بدن سرکوب می‌کنیم، مکانیسم‌های ترمیم مختلفی وارد می‌شوند و این سلول‌ها را در برابر انواع آسیب‌های DNA بسیار انعطاف‌پذیر می‌کند.»  DNA، که داده‌های ژنتیکی ما را نگه می‌دارد، باید به دقت محافظت شود. با این حال، به دلیل عوامل محیطی یا متابولیسم طبیعی ما در معرض تهدید دائمی قرار دارد. بنابراین، ترمیم DNA برای حفظ ثبات ژنوم و اطمینان از عملکرد مناسب سلول‌های ما حیاتی است.

آسیب DNA منجر به پیری و بیماری می‌شود

مواد ژنتیکی ما از نسلی به نسل دیگر منتقل می‌شود. به همین دلیل است که در سلول‌های زایای ما به خوبی محافظت می‌شود. زیرا مکانیسم‌های بسیار دقیق ترمیم DNA در آنجا کار می‌کنند و تضمین می‌کنند که تغییرات بسیار کمی در ماده ژنتیکی به فرزندان منتقل می‌شود. به لطف ترمیم DNA، ژنوم انسانی ما دویست هزار سال است که توسط اجدادمان به ما منتقل شده است. زیرا سیستم ترمیم بدن همیشه از حفظ اطلاعات ژنتیکی ما اطمینان حاصل کرده است. DNA همچنین در طول زندگی فرد به طور مداوم در سلول‌های بدن ما ترمیم می شود. ولی گاهی اوقات، کودکان با سیستم‌های ترمیم DNA معیوب به دنیا می‌آیند که همین باعث می‌شود که سریع‌تر پیر شوند و بیماری‌های مرتبط با سن مانند تخریب عصبی و تصلب شرایین را در دوران کودکی ایجاد کنند. در برخی موارد، خطر ابتلا به سرطان نیز در آنها بسیار افزایش می‌یابد. اینها همه پیامدهای آسیب DNA است که به درستی ترمیم نشده است.

مجموعه DREAM از تعمیرات جلوگیری می‌کند

شوماخر و تیمش بررسی کردند که چرا سلول‌های بدن مکانیسم‌های ترمیم مشابهی با سلول‌های زایا ندارند. در آزمایش‌هایی با نماتد C. elegans، آنها دریافتند که کمپلکس پروتئین DREAM مقدار مکانیسم‌های ترمیم DNA در سلول‌های بدن را محدود می‌کند: این مجموعه به نقشه‌های ساختمانی DNA که حاوی دستورالعمل‌هایی برای مکانیسم‌های ترمیم است متصل می‌شود. این امر مانع از تولید آنها در مقادیر زیاد می‌شود. با این حال، سلول‌های زایا کمپلکس DREAM را ندارند. از این رو، آنها به طور طبیعی مقادیر زیادی مکانیسم ترمیم DNA را تولید می‌کنند.

پستانداران همچنین دارای یک مجتمع رویایی هستند

در آزمایش‌های بعدی با سلول‌های انسانی در آزمایشگاه (کشت سلولی)، دانشمندان نشان دادند که مجموعه DREAM در سلول‌های انسانی به همان شیوه عمل می‌کند. آنها همچنین توانستند مجموعه DREAM را با یک عامل دارویی سرکوب کنند. ما بسیار خوشحال بودیم که همان اثری را که در سی الگانس(کرم نماتد)  داشتیم، در انسان هم دیدیم. آرتورو بوجارابال، پسادکتر تیم شوماخر و نویسنده ارشد این مطالعه، گفت: سلول‌های انسانی پس از درمان در برابر آسیب DNA بسیار انعطاف‌پذیرترهستند.  بنابراین درمان با مهارکننده کمپلکس DREAM نیز اثرات شگفت انگیزی را در موش‌ها نشان داد، زیرا مشاهده شد که DNA موجود در شبکیه موش را می‌توان ترمیم کرد و عملکرد چشم را حفظ کرد. این آزمایش بر روی موش‌هایی انجام شد که مانند برخی از بیماران، پیری زودرس داشتند و انحطاط معمولی شبکیه چشم را نیز نشان داده بودند.

آسیب DNA در فضا

آسیب ژنوم نیز به دلیل تابش بسیار زیاد در فضا، نقش مهمی در پروازهای فضایی سرنشین دار دارد. ماندن طولانی تر در فضا بدون بهبود ترمیم DNA به سختی قابل تصور است. شوماخر خلاصه می‌کند: «درمان‌هایی که این تنظیم‌کننده اصلی تازه کشف‌شده در ترمیم DNA را هدف قرار داده و بهبود می‌بخشند، می‌توانند خطر ابتلا به سرطان را کاهش دهند، زیرا ژن‌ها دست نخورده باقی می‌مانند.» علاوه بر این، خطر ابتلا به بیماری‌های مرتبط با افزایش سن کاهش می‌یابد زیرا سلول‌ها تنها با یک ژنوم دست‌نخورده می‌توانند عملکرد خود را انجام دهند.

پایان مطلب/.