به گزارش پایگاه اطلاع رسانی بنیان، در کنفرانس مجازی APOE و Immunity انجمن آلزایمر، که در اکتبر 2021 برگزار شد، کارشناسان برجسته علوم اعصاب پیشرفت‌های تحقیقاتی اخیر و بینش‌های الهام‌بخشی را در مورد نقش‌های مختلف ژن آپولیپوپروتئین E (APOE) و جنبه‌های ایمنی در بیماری‌های تخریب‌کننده عصبی، از جمله آلزایمر به اشتراک گذاشتند. 
زیست شناسی آپولیپوپروتئین E
آپولیپوپروتئین E (apoE) ناقل اولیه لیپیدها و کلسترول در مغز است و نقش مهمی در متابولیسم لیپوپروتئین‌ها و توزیع مجدد کلسترول دارد. به دلیل این عملکردها، apoE  برای مدت طولانی مورد توجه تحقیقات مربوط به تصلب شرایین و بیماری‌های قلبی عروقی بوده است. در خارج ازCNS، apoE  عمدتا توسط کبد تولید می‌شود، در حالی که در مغز، apoE  عمدتا توسط آستروسیت‌ها تولید می‌شود. در مغز، میکروگلیا و نورون‌ها نیز قادر به تولید apoE در زمان استرس هستند. اگرچه یک عملکرد اصلی apoE کاهش سطح کلسترول درون سلولی از طریق ترشح لیپیدها است، اما نقش مهمی در سلامت کلی مغز و مغز ایفا می‌کند. 
سه ایزوفرم apoE بر میزان اجرای عملکردهای آن تأثیر می‌گذارند و با خطرات مختلفی برای توسعه AD مشخص می‌شوند.APOE ε3، که در ≈78٪ از جمعیت عمومی وجود دارد، شایع ترین از این سه است و به عنوان آلل استاندارد "پایه" یا "کنترل" در تحقیقات AD در نظر گرفته می‌شود. در مقایسه با APOE ε3، APOE ε2 تمایل کمتری با گیرنده لیپوپروتئین با چگالی کم (LDLR) دارد و با هیپرلیپوپروتئینمی نوع 3 مرتبط است که در افراد حامل آلل APOE ε2 مشاهده می‌شود. APOE ε4 با افزایش توانایی پیوند لیپیدها مرتبط است، اما به دلیل کاهش فعالیت پروتئولیتیک می‌تواند منجر به افزایش لیپوپروتئین‌ها و کلسترول شود. 
ژنوتیپ APOE و متابولیسم گلوکز
اختلالات متابولیک، مانند مقاومت به انسولین و دیابت نوع 2، خطر زوال عقل را افزایش می‌دهد و با AD دارای طیف گسترده‌ای از ویژگی‌های پاتولوژیک، از جمله التهاب، افزایش استرس اکسیداتیو و اختلال عملکرد عروقی است. بسیاری از مطالعات نشان می‌دهد که APOE ε4 ممکن است باعث کاهش سیگنال دهی انسولین، تا حدی با اختلال در بازیافت گیرنده انسولین شود. وضعیت APOE نقش مهمی در متابولیسم گلوکز مغزی در طول پیری دارد، حتی در غیاب آسیب شناسی عصبی. متابولیسم گلوکز در افرادی که حداقل یک کپی از APOE ε4 دارند در مقایسه با افراد غیر ناقل کاهش می‌یابد. 
رابطه بین وضعیت APOE ε4 و پروتئین واکنشی C در AD
التهاب به طور مداوم در بافت مغز بیماران مبتلا به AD مشاهده شده است. شواهد التهاب با وجود میکروگلیاها و آستروسیت‌های فعال مورفولوژیکی و افزایش فاکتورهای مکمل خارج سلولی و همچنین سیتوکین‌ها و سایر پروتئین‌های التهابی و افزایش سطح پروتئین‌های التهابی در داخل مغز و همچنین در خارج در افراد مبتلا به AD نشان داده شده است. به عنوان مثال، پروتئین واکنشی C (CRP)، نقش کلیدی در پاسخ سیستمیک به التهاب ایفا می‌کند و CRP پلاسما به عنوان یک نشانگر زیستی بالقوه برای AD ارزیابی شده است. با این حال، افزایش سطح CRP خون با افزایش خطر AD مرتبط است. در یک مطالعه اخیر، محققان اثرات متقابل ژنوتیپ CRP و APOE پلاسما را بر روی شناختند و طیفی از نشانگرهای زیستی AD مورد بررسی قرار دادند. افزایش CRP با نمرات MMSE کمتر در ابتدا و در پیگیری 12 ماهه مرتبط است، اما فقط در میان شرکت‌کنندگانی که دو آلل APOE ε4 داشتند. 
APOE و التهاب عصبی
در تلاشی برای کشف برخی از مکانیسم‌های اساسی که توسط آن APOE ε4 بر خطر AD تأثیر می‌گذارد، و برای گسترش یافته‌های قبلی در رابطه با نقش آن در پاسخ‌های التهابی مختل، یک مطالعه اخیر اثر ژنوتیپ APOE را بر پروفایل‌های التهابی در مغز AD مورد بررسی قرار داد. محققان این مطالعه بافت مغز منجمد شده از شکنج گیجگاهی فوقانی و میانی را از شرکت کنندگان APOE ε3/ε3 و APOE ε4/ε4 با آسیب شناسی AD و شرکت کنندگان APOE ε3/ε3 بدون آسیب شناسی AD تجزیه و تحلیل کردند تا بررسی کنند که چگونه ایزوفرم‌های apoE بر وضعیت التهاب عصبی مغز هر دو تاثیر می‌گذارد. این مطالعه نشان داد که مسیرهای مربوط به التهاب عصبی در افراد APOE ε4/ε4 مبتلا به AD در مقایسه با افراد APOE ε3/ε3 مبتلا به AD مختل شده است، و بیان ژن‌های مربوط به فعال‌سازی میکروگلیال (SALL1)، تحرک (FSCN1)، اپی ژنتیک (DNMT1) و دیگران بیان تغییر یافته را در گروه قبلی نشان دادند. 
التهاب عصبی و سلول‌ها واسطه نظارت بر سیستم ایمنی CNS
التهاب عصبی پاسخی از سیستم ایمنی ذاتی در CNS است که شامل فعالیت میکروگلیاها و آستروسیت‌ها در ترکیب با سیتوکین‌های ترشح شده، کموکاین‌ها و عملکردهای هموستاتیک تغییر یافته آن‌ها می‌شود که با هم در مرحله اولیه پاتوژنز AD نقش مرکزی دارند. واسطه‌های اولیه مکانیسم‌های التهابی مرتبط با AD، میکروگلیا و آستروسیت‌ها هستند - سلول‌هایی که همچنین مسئول انتقال عصبی و بازسازی حیاتی سیناپسی هستند. تعدادی از مطالعات طولی نشان داد که فعال شدن میکروگلیال و التهاب مربوط به AD در CNS سال ها قبل از شروع علائم مربوط به AD رخ می‌دهد. نوسان بین حالت‌های پیش‌التهابی و ضد التهابی معمولاً در بیماران در مراحل اولیه AD رخ می‌دهد. و فرض بر این است که با پیشرفت بیماری، فنوتیپ التهابی همگن تر می‌شود. التهاب عصبی در طول پیری طبیعی نیز رخ می‌دهد. گونه‌های فعال اکسیژن (ROS) و اکسید نیتریک (NO)، یا با ترویج فاگوسیتوز نورون‌ها توسط میکروگلیاهای فعال شده است. میکروگلیای فعال شده می‌تواند با آستروسیت‌ها ارتباط متقابل داشته باشد و آستروسیت‌های فعال را تحریک کند تا مستقیماً نورون‌ها را از طریق فاکتورهای نوروتوکسیک ترشح شده از بین ببرند.
سایر سلول‌های ایمنی CNS
اگرچه به خوبی ثابت شده است که پیشرفت بیماری در AD شامل التهاب مرتبط با فعال شدن سلول‌های ایمنی ذاتی است، نقش ایمنی تطبیقی در AD کمتر شناخته شده است. در سال‌های اخیر، مطالعات حیوانی مربوط به کاهش سلول‌های B، سلول‌های T و سلول‌های NK قویاً نشان داده‌اند که ایمنی تطبیقی تأثیر مهمی بر پیشرفت AD دارد. در پاسخ‌های ایمنی ذاتی - عمدتاً توسط میکروگلیا در CNS - و سلول‌های درگیر در ایمنی تطبیقی، که تا همین اواخر اعتقاد بر این بود که عمدتاً از گردش خون محیطی منشاء می‌گرفتند. برای مثال، نشان داده شده است که فعال شدن میکروگلیا را تغییر می‌دهد، التهاب عصبی را افزایش می‌دهد و پاتوژنز آمیلوئید را تسریع می‌کند.
بیومارکرها
هدف تحقیقات فعلی کشف تأثیر طیف وسیعی از عواملی است که ممکن است بر پاتولوژی AD تأثیر بگذارد، مانند ژنوتیپ APOE و معیارهای پروتئین‌های التهابی/التهابی، و اینکه چگونه چنین عواملی ممکن است بر پیشرفت بیماری تأثیر بگذارند، احتمالاً مدت‌ها قبل از ظهور علائم بالینی بوده است. بررسی بیشتر چنین عواملی، از جمله ارتباط بین نشانگرهای زیستی AD و سطوح مایع apoE (در پلاسما)، ممکن است اطلاعات جدیدی را در مورد توالی وقایعی که منجر به AD می‌شوند، نشان دهد، ممکن است اطلاعات دقیق‌تری در مورد تأثیر جنسیت و تفاوت‌های نژادی ارائه دهد. 
استفاده از پروتئومیکس CSF برای بررسی نقش apoE و اجزای ایمنی در AD
یکی از راه‌هایی که محققان در تلاش برای درک بهتر ناهمگونی در بین افراد مبتلا به AD هستند، از طریق استفاده از پروتئومیکس CSF است. از آنجایی که CSF حاوی هزاران پروتئین است که غلظت آن‌ها می‌تواند به طور قابل‌توجهی در میان افراد مبتلا به بیماری تخریب عصبی متفاوت باشد، پروتئومیکس CSF در تلاش‌ها برای شناسایی زیرگروه‌های AD که منعکس‌کننده تفاوت‌های فردی در فرآیندهای پاتوفیزیولوژیک در طیف بیماری AD هستند، استفاده شده است.

در یک مطالعه اخیر که داده‌های دو گروه بزرگ مستقل AD را بررسی می‌کند، چارچوب اطلاعات پزشکی اروپا برای کشف نشانگر زیستی چندوجهی بیماری آلزایمر (EMIF-AD MBD) و ابتکار تصویربرداری عصبی بیماری آلزایمر (ADNI)، محققان 705 پروتئین (77٪ از 911 آزمایش شده) را پیدا کردند. 
رویکردی مبتنی بر فرضیه برای پروتئین‌های پیش و ضد التهابی در بیماری آلزایمر
التهاب عصبی به شدت با AD مرتبط است، و به همین دلیل، تلاش‌هایی برای به دست آوردن معیارهای مجزای CSF از پروتئین‌های التهابی برای اهداف تشخیصی و پیش آگهی انجام شده است. با این حال، چنین اقدامات گسسته ممکن است به حساب مسیرهای بیماری با هم تداخل دارند. در کار اخیراً منتشر شده توسط Hu و همکارانش، 15 پروتئین CSF که عملکردهای میکروگلیال و سلول T را منعکس می‌کنند، در دسته‌های تشخیصی در 382 شرکت‌کننده از ADNI، و همچنین برای شرکت‌کنندگان از دو گروه مستقل اندازه‌گیری شدند. محققان نشان دادند که سطوح بالاتر پروتئین‌های مربوط به گیرنده فاکتور نکروز تومور محلول 1 (sTNFR1) با کاهش خطر تبدیل به زوال عقل در افراد مبتلا به MCI مرتبط با AD مرتبط است، در حالی که سطوح بالاتر TREM2 محلول با کاهش آهسته تر در ارتباط است.
بررسی جنسیت و تفاوت‌های جنسیتی مربوط به AD
با تکیه بر این دانش که رابطه جنسی می‌تواند یک تعدیل کننده کلیدی پیامدهای بیماری عصبی باشد. تعدادی از مطالعات اخیر تأثیرات جنسیت خاص را بر بیماری‌های نورودژنراتیو با دقت بیشتری بررسی کرده‌اند. در یک مطالعه اخیر در مورد تفاوت‌های جنسی، کوداما و همکارانش تفاوت‌هایی را در پاسخ میکروگلیال به پاتولوژی تاو که بین موش‌های نر و ماده وجود دارد، بررسی کردند. موش‌های بالغ جوان، احتمالاً در مغز پیری مشخص‌تر بودند، و میکروRNAها (miRNAs) شبکه‌های ایمنی را در میکروگلیا تنظیم می‌کنند، نویسندگان تعیین کردند که آیا miRNAهای میکروگلیال به شیوه‌ای خاص جنسی بیان می‌شوند یا خیر. پس از انجام توالی‌یابی miRNA (miRNA-seq) بر روی میکروگلیاهای جدا شده از مغز موش‌های بالغ و القا و ارزیابی تغییرات در رونوشت‌های میکروگلیای نر و ماده، نویسندگان دریافتند که آن‌ها الگوهای miRNA متفاوتی را هم در ابتدا و هم در زمینه تائوپاتی بیان می‌کنند. . علاوه بر این، آن‌ها دریافتند که از دست دادن miRNA ها منجر به عواقب وابسته به جنسیت بر روی رونوشت میکروگلیال و پاتوژنز تاو می‌شود. 
پایان مطلب/