به گزارش پایگاه اطلاع رسانی بنیان، آرتریت روماتوئید (RA) یک بیماری التهابی سیستمیک مزمن است که با خود ایمنی، التهاب سینوویال و تخریب مفصل مشخص می‌شود. تشکیل پانوس در حفره سینوویال می‌تواند باعث آسیب جبران ناپذیر به مفصل و غضروف و در نهایت ناتوانی دائمی‌ شود. درمان‌های مرسوم فعلی برای RA دارای محدودیت‌هایی در مورد اثربخشی، ایمنی و هزینه هستند. microRNA (miRNA) نوعی RNA غیر کد کننده (ncRNA) است که بیان ژن را در سطح پس از رونویسی تنظیم می‌کند. اختلال در تنظیم miRNA در بیماران RA مشاهده شده است و در پاتوژنز RA نقش دارد. 

نقش miRNA ها در توسعه RA
یک مطالعه توالی RNA کوچک بیان 262 miRNA را در پلاسمای بیماران RA و افراد سالم مقایسه کرد. نتایج نشان داد که 175 miRNA وجود دارد که تفاوت معنی داری در بیان بین دو گروه داشتند. تجزیه و تحلیل بیشتر پانل miRNA بیان شده متفاوت، دخالت آن‌ها را در انواع سلول‌های مرتبط با پاتوژنز RA، مانند ماکروفاژها، سلول‌های FLS، سلول‌های اندوتلیال و استئوآرتریت نشان داد. miRNA ها به عنوان یک محرک یا بازدارنده در توسعه RA جذابیت‌های بیشتری را به خود جلب کرده‌اند.

miRNA ها در سلول‌های سیستم ایمنی در RA
سیستم ایمنی ذاتی و تطبیقی هر دو در پاسخ خودایمنی RA شرکت می‌کنند. مشارکت کنندگان سلول‌های ایمنی شامل سلول‌های T، سلول‌های B، ماکروفاژها، مونوسیت‌ها، سلول‌های دندریتیک و نوتروفیل‌ها هستند. miRNA ها فرآیندهای سلولی خود را تنظیم می‌کنند و بر فعال شدن این سلول‌های ایمنی تأثیر می‌گذارند.

لنفوسیت‌های T
در RA، سلول‌های T سلول‌های ایمنی اولیه درگیر هستند که عمدتاً به سلول‌های کمکی CD4+ T (Th) و سلول‌های CD8+ سیتوتوکسیک T (CTL) تقسیم می‌شوند. در حالی که برخی از miRNA ها بر فعالیت CTL و تنظیم سیستم ایمنی تأثیر دارند، این سلول‌های Th1، Th17 و T تنظیمی (Treg) هستند که نقش برجسته‌ای در پاتوفیزیولوژی RA دارند. سلول‌های Treg، بیان‌کننده CD4، CD25 و Forkhead box P3 (Foxp3)، برای تنظیم سیستم ایمنی بدن با مهار فعال‌سازی و تکثیر سلول‌های T خودواکنشی ضروری هستند. سیتوکین‌هایی مانند اینترلوکین (IL)-2، فاکتور رشد تبدیل کننده β (TGF-β)، فاکتور رونویسی FOXP3، و مبدل‌های سیگنال و فعال کننده‌های رونویسی (STAT)-5 برای تکثیر، فعال سازی و تمایز سلول Treg مورد نیاز هستند.

مونوسیت‌ها / ماکروفاژها
مونوسیت‌های در گردش و ماکروفاژهای بافتی افزایش یافته و در ایجاد التهاب در بیماران RA نقش دارند. پروتئین جذب کننده شیمیایی مونوسیت 1 (MCP-1) و کموکاین (موتیف C-C) لیگاند 2 (CCL2) کموکاین‌هایی هستند که توسط استئوبلاست‌ها و FLS تولید می‌شوند که می‌توانند به گیرنده‌های روی مونوسیت‌ها متصل شوند و مهاجرت آن‌ها را پس از فعال شدن افزایش دهند. سیستئین61 (Cyr61 یا CCN1) می‌تواند بیان CCL2 را با سرکوب miR-518a-5p از طریق مسیر سیگنالینگ پروتئین کیناز فعال شده با میتوژن (MAPK) تنظیم مثبت کند و باعث تورم مفصلی و نفوذ مونوسیت شود.

لنفوسیت‌های B
لنفوسیت‌های B به همراه لنفوسیت‌های T یکی دیگر از اجزای حیاتی سیستم ایمنی هستند. پس از فعال شدن، این سلول‌ها اتوآنتی بادی‌هایی مانند فاکتورهای روماتوئید (RFs) و آنتی بادی‌های پروتئین ضد سیترولینه (ACPA) تولید می‌کنند که برای تشخیص RA و نشان دادن فعالیت بیماری مهم هستند. علاوه بر این، آن‌ها چندین miRNA مانند miR-16 و miR-150 را نیز بیان می‌کنند که در التهاب نقش دارند. 

نوتروفیل‌ها
نوتروفیل‌ها نوع دیگری از سلول‌های ایمنی هستند که به طور قابل توجهی بر پاسخ التهابی تأثیر می‌گذارند. مشخص شده است که تعداد زیادی miRNA در نوتروفیل‌های بیماران آرتریت روماتوئید کم بیان می‌شوند که منجر به افزایش مجموعه‌ای از mRNAهای مرتبط با مهاجرت، التهاب و بقای سلولی می‌شود. کاهش miRNA ها مانند miR-126، miR-148a و miR-223 ممکن است به کاهش فعالیت ژن‌های پردازش miRNA، اثر ACPA و تأثیر برخی از سایتوکین‌ها مانند TNF-α و IL-6 مربوط باشد. 

miRNA ها در سینوویوسیت‌های مشابه فیبروبلاست در RA
هیپرپلازی سینوویال یک ویژگی پاتولوژیک اصلی RA است. این ناشی از تکثیر غیرطبیعی سلول‌های سینوویال شبه فیبروبلاست (FLSs) است که در برخی مقالات به آن‌ها فیبروبلاست سینوویال آرتریت روماتوئید (RASFs) نیز گفته می‌شود. سینووی ملتهب و نفوذ یافته به سلول‌های ایمنی سلول‌های FLS را در یک الگوی متیلاسیون نابجا فعال می‌کند و به تخریب غضروف و تولید فاکتورهای پیش التهابی کمک می‌کند. 

miRNA ها در التهاب زمینه‌ای RA
علاوه بر خودایمنی، التهاب مکانیسم پاتولوژیک مهم دیگری در RA است. در میان پیشرفت التهاب، NF-κB، یک فاکتور رونویسی که به طور کلاسیک از p50 (NF-kB1)، p65 (RelA) و REL تشکیل شده است، ممکن است برجسته ترین و مورد مطالعه ترین باشد. فعال سازی آن را می‌توان به سه مسیر تقسیم کرد: (1) تحریک توسط سیتوکین‌های التهابی، به ویژه TNF-α و IL-1β. (2) شروع اتصال لیگاند به TLR. (3) فسفوریلاسیون توسط سیگنال استرس کمپلکس کیناز IκB (IKK). دو مسیر مختلف با واسطه miRNA، ضد التهاب و ضد استئوکلاستوژنز را تنظیم می‌کنند: محور miR-548a-3p/TLR4/NF-kB و محور miR-146a/Relb  55[].

نقش miRNA ها در تشخیص و درمان RA
از آنجایی که بسیاری از miRNA ها و بیان و عملکرد آن‌ها در پاتوژنز RA ذکر شده است، استفاده از آن‌ها در درمان RA بسیار مهم است. در واقع، بسیاری از مطالعات کاربردهای عملی miRNA ها را در درمان بررسی کرده‌اند.

miRNA ها به عنوان نشانگرهای زیستی
تشخیص RF و ACPA مثبت در بیماران یک معیار تشخیصی ضروری برای RA است. با این حال، همه بیماران دارای اتوآنتی بادی‌های قابل تشخیص نیستند، بنابراین روش‌ها و معیارهای تشخیصی جدید برای تشخیص دقیق و طبقه بندی خطر بسیار مهم هستند. به عنوان یک تنظیم کننده ضروری بیان ژن، اختلال در تنظیم miRNA در بیماران RA سرم ، پلاسما، مایع سینوویال و مونوسیت های خون محیطی (PBMC)  مشاهده شده است. این miRNA ها در بسیاری از جنبه‌های پاتوفیزیولوژی RA درگیر هستند و سطح بیان آن‌ها به طور مثبت یا منفی با برخی از شاخص‌های مرسوم فعالیت یا وضعیت بیماری مرتبط است. 

miRNA تنظیم شده با دارو
آنتاگونیست‌هایی که بیان miRNAهای تقویت‌کننده RA را سرکوب می‌کنند و تقلیدکننده‌های miRNA که بیان و عملکرد miRNAهای سرکوب‌کننده RA را بازیابی می‌کنند، 2 مدل دارو هستند. به عنوان مثال، MTX می‌تواند miR-877-3p را تنظیم مثبت کند تا GM-CSF و کموکاین (موتیف C-C) لیگاند 3 (CCL3) را مهار کند، بنابراین تکثیر و مهاجرت سلول‌های FLS را تضعیف می‌کند. Resolvin D1 می‌تواند miR-146a-5p را تنظیم مثبت کند تا بیان CTGF را سرکوب کند. Moxibustion، یک ابزار درمانی در طب سنتی چینی، می‌تواند عدم تعادل سلولی Treg/Th17 را با miR-144-3p برگرداند. 

miRNA مشتق از اگزوزوم
miR-150-5p و miR-485-3p دو miRNA هستند که بیان VEGF، یک عامل کلیدی در تشکیل عروق خونی را تنظیم می‌کنند. این مدولاسیون با تحویل miRNA های اگزوژن یا اسفنج‌های miRNA مربوط به آن‌ها از طریق وزیکول‌های کوچکی به نام اگزوزوم که مواد ژنتیکی را بین سلول‌ها منتقل می‌کند، به دست می‌آید. اگزوزوم‌ها نوعی از وزیکول‌های خارج سلولی (EVs) هستند که تقریباً توسط همه سلول‌ها تولید می‌شوند. غشای مضاعف آن‌ها توسط غشای پلاسمایی وارد می‌شود و می‌تواند به راحتی از موانع بیولوژیکی عبور کند تا به مقصد مورد نظر خود برسد. غربالگری جامع miRNA از اگزوزوم‌های پلاسما از بیماران RA، 14 miRNA اگزوزومی را نشان داد که به طور غیر طبیعی بیان شده بودند. در میان آن‌ها، miR-204-5p به طور قابل توجهی کاهش یافت، و سطح آن با پارامترهای بیماری مانند RF، ESR و CPR همبستگی معکوس داشت. miR-204-5p می‌تواند توسط اگزوزوم‌های مشتق شده از سلول T منتقل شود و می‌تواند سلول‌های FLS را هدف قرار دهد تا از تکثیر آن‌ها جلوگیری کند.
miRNA ها نقش مهمی در جنبه‌های مختلف آسیب شناسی RA دارند و کاربردهای درمانی و تشخیصی بالقوه‌ای را برای RA ارائه می‌دهند. بسیاری از داروهای موجود، miRNA ها را برای هدف قرار دادن ژن‌های خاص تعدیل می‌کنند. علاوه بر این، miRNA ها می‌توانند از طریق اگزوزوم‌ها ترشح شوند و تقریباً در تمام مایعات بدن قابل شناسایی هستند. تشخیص تغییرات miRNA می‌تواند تشخیص زودهنگام و یک برنامه درمانی دقیق‌تر و شخصی‌سازی شده را ارائه دهد. استفاده از miRNA برای نظارت بر رژیم‌های درمانی، تنظیم بعدی رژیم‌ها و شروع طرح‌های درمانی جایگزین احتمالی را برای بیمارانی که نسبت به رژیم‌های درمانی معمول مقاوم هستند، تسهیل می‌کند. بنابراین، نیاز به شناسایی مکان‌های تشخیص دقیق تر و استفاده از آن‌ها به عنوان ابزار تشخیصی جایگزین برای پایش پیشرفت بیماری، تخمین پیش آگهی و تعیین اثربخشی وجود دارد. با استفاده گسترده‌تر از بیوپسی‌های مایع برای تشخیص miRNA، یک ابزار نسبتاً غیرتهاجمی برای تشخیص زودهنگام و ارزیابی اثربخشی درمان در دسترس‌تر است.
پایان مطلب/.