یادداشت
بیداری ویروس باستانی: مقصر پنهان در سرطان تهاجمی مغز گلیوبلاستوما
فعالسازی مجدد رتروویروس خفته، HML-2، ممکن است به تهاجم گلیوبلاستوما، نوعی تومور مغزی کمک کند.
امتیاز:
به گزارش پایگاه اطلاع رسانی بنیان، رتروویروسها گروهی از ویروسهای RNAدار هستند که خود را با استفاده از آنزیم رونوشتبردارمعکوس(Reverse transcriptase) در سلول میزبان بازتولید میکنند تا DNA خود را از روی ژنوم RNA بسازند. DNA ساخته شده در ژنوم سلول میزبان یکپارچه میشود. از این به بعد ویروس بعنوان بخشی از DNA میزبان نسخهبرداری میشود. به تازگی محققان کشف کردند یک رتروویروس باستانی بر وضعیت سلولهای بنیادی تومورها تأثیر میگذارد و در نتیجه شکل مقاومتری از سرطان را ایجاد میکند. HML-2 یک رتروویروس باستانی است که به مدت 6 میلیون سال خاموش بوده است و در صورت فعال شدن مجدد میتواند به تشکیل تومور مغزی کمک کند.
HML-2
ویروس HML-2 دوباره فعال شده، بر برنامه ریزی سلولهای بنیادی از طریق یک پروتئین تنظیم کننده ژن به نام OCT4 تأثیر میگذارد. این یافتهها اهداف بالقوهای را برای ایجاد درمانهای موثرتر گلیوبلاستوما تهاجمیتر و در برابر درمان مقاوم ارائه میکنند. در آزمایشات، یک داروی ضد رتروویروسی به طور قابل توجهی فعالیت HML-2 و نشانگرهای سلول بنیادی تومور را کاهش داد. متوسط طول بقا پس از تشخیص گلیوبلاستوما 14 ماه است، اما برخی از این تومورهای مغزی نسبت به سایرین تهاجمیتر و مقاومتر به درمان هستند و مطالعه جدیدی از مرکز جامع سرطان سیلوستر در دانشکده پزشکی دانشگاه میامیمیلر، فعال شدن مجدد تومورهای مغزی را پیشنهاد میکند. یک رتروویروس قدیمیممکن است حداقل تا حدی مقصر باشد. این آزمایشگاه دریافت که یک رتروویروس خفته تکاملی مربوط به 6 میلیون سال پیش از زیرگروه HERV-K در تشکیل تومور مغزی نقش دارد.
HERV-K
رتروویروس درونزای انسانی K (HERV-K) یا ویروس مشتق از تراتوکارسینوم انسانی (HDTV) خانوادهای از رتروویروسهای درونزای انسانی است که با تومورهای بدخیم مرتبط است. از نظر فیلوژنتیکی، گروه HERV-K متعلق به ERV2 یا کلاس II یا سوپرگروه شبه بتارو ویروس است. در چند سال گذشته، مشخص شده است که این گروه از ERVها نقش مهمی در جنین زایی دارند، اما بیان آنها در اکثر انواع سلولها در بزرگسالان سالم خاموش می شود. رتروویروسهای درون زا انسانی بقایای ویروسی اجدادی هستند که نزدیک به 8 درصد از ژنوم انسان را تشکیل میدهند، اگرچه به طور معمول خاموش است، اما دانشمندان اخیراً کشف کردهاند که جدیدترین پروویروس HERV-K (HML-2) میتواند در برخی سرطانها دوباره فعال شود. در این مطالعه، بیان پاتولوژیک HML-2 را در گلیوماهای بدخیم در مایع مغزی نخاعی و بافت تومور گزارش شد که با فنوتیپ سلولهای بنیادی سرطانی و پیامدهای ضعیف مرتبط بود.
HML-2 و سلولهای بنیادی گلیوبلاستوما
دکتر آشیش شاه، جراح مغز و اعصاب و محقق اصلی طرح تومور مغزی سیلوستر (BTI) و نویسنده اول مقالهای در ژورنال تحقیقات بالینی گفت: " ما برای اولین بار نشان دادیم که این ویروس، هنگامیکه دوباره فعال میشود، در تعیین وضعیت سلولهای بنیادی گلیوماهای با درجه بالا نقش دارد و نوعی سرطان تهاجمیرا ترویج میکند." سلولهای بنیادی سرطانی، زیرجمعیتهایی از سلولها در سرطانها، باعث شروع و توسعه تومور میشوند و بر میزان تهاجمیو مقاومت در برابر درمان سرطان تأثیر میگذارند. این مطالعه که توسط محققان سیلوستر، دانشگاه جورج تاون و مؤسسه ملی بهداشت انجام شد، نشان داد که HML-2 با فعال کردن یک پروتئین تنظیمکننده ژن به نام OCT4، برنامهریزی سلولهای بنیادی را تغییر میدهد. HML-2 قبلا در پیدایش و توسعه سرطانهای دیگر دخیل بود، اما اعتقاد بر این است که این اولین مطالعهای است که اثرات ویروس را در گلیومها نشان میدهد و مکانیسمهای مولکولی و سلولی درگیر را توصیف میکند. دکتر آویندرا ناث، مدیر بالینی بخش تحقیقات داخل درون بافتی در موسسه ملی اختلالات عصبی و سکته مغزی در موسسه ملی سلامت گفت: " نتایج ما نشان میدهد که HML-2 اساساً به جایگاه سلولهای بنیادی گلیوبلاستوما کمک میکند، ریز محیطی که سلولهای بنیادی را پشتیبانی میکند و سرنوشت آنها را تعیین میکند. " ناث، نویسنده ارشد این مقاله در ادامه گفت: " ما یک بررسی ترجمهای جامع از بیان HML-2 در گلیوبلاستوما و نقش آن در حفظ فنوتیپ سلولهای بنیادی سرطانی انجام دادیم. نتایج براساس تجزیه و تحلیل سلولهای گلیوبلاستوما مشتق شده از بیمار و مطالعات مدل موش بود." شاه، مدیر کارآزماییهای بالینی و تحقیقات ترجمهای و محقق اصلی بخش ویروس شناسی و ایمنی درمانی در طرح تومور مغزی مرکز جامع سرطان سیلوستر (BTI) گفت: " یافتههای این تیم به پژوهشگران اهدافی برای توسعه درمانها میدهد؛ و در کار آنها، یک داروی ضد رتروویروسی به طور قابل توجهی فعالیت HML-2 را کاهش داده و نشانگرهای سلولهای بنیادی تومور را کاهش میدهد." او گفت: "هدف قرار دادن محل سلولهای بنیادی گلیوبلاستوما یک گزینه جذاب برای جلوگیری از تغییرات در سلولهای بنیادی و کاهش عود تومور و مقاومت درمانی است. HML-2، یک زیرگروه از HERV-K، یکی از بسیاری از رتروویروسهای درون زاد انسان (HERVs) یادگارهای اجدادی عفونتهای رتروویروسی است که در طول تاریخ رخ داده و منجر به ادغام توالیهای ویروسی در ژنوم انسان شده است.
RNA – Seq
با استفاده از RNA - Seq تک سلولی، ما جمعیتهای سلولی گلیوبلاستوما را با رونوشتهای HML-2 بالا در سلولهای پیش ساز عصبی (NPC مانند)که پلاستیسیته سلولی را هدایت میکنند، شناسایی کردیم. با استفاده از تداخل CRISPR، ما نشان دادیم که HML-2 به طور بحرانی در هر دو نیم کره عصبی گلیوبلاستوما و مدلهای مورین ارتوپدی داخل جمجمهای، ریشه گلیوبلاستوما و تومورزایی را حفظ کرده است. علاوه بر این، ما کشف کردیم که HML-2 به شدت برنامههای سلولهای بنیادی جنینی را در استروگلیای مشتق از NPC تنظیم میکند و مورفولوژی سلولی سه بعدی آنها را با فعال کردن فاکتور رونویسی هستهای OCT4، که به یک تکرار طولانی ترمینال خاص HML-2 (LTR5Hs) متصل میشود، تغییر میدهد. ( تکرار طولانی ترمینال (LTR) یک جفت توالی یکسان از DNA به طول چند صد جفت باز است که در ژنوم های یوکاریوتی در دو انتهای یک سری از ژنها یا شبه ژنها که یک رتروترانسپوزون یا یک رتروویروس درون زا یا یک پروویروس رتروویروسی را تشکیل میدهند، رخ میدهد. همه ژنومهای رتروویروسی توسط LTRs احاطه شدهاند، در حالی که برخی از رتروترانسپوزونها بدون LTR وجود دارند. به طور معمول، عنصری که توسط یک جفت LTR در کنار آن قرار دارد، یک رونوشت معکوس و یک اینتگراز را رمزگذاری میکند و به عنصر امکان کپی و درج در مکان دیگری از ژنوم را میدهد.) همچنین برخی از سلولهای گلیوبلاستوما ویریونهای رتروویروسی نابالغ تشکیل میدهند و مهار بیان HML-2 با داروهای ضد رتروویروسی باعث کاهش فعالیت رونویسی معکوس در بخش خارج سلولی، زندهمانی تومور و پرتوانی سلولی(pluripotency) میشود. در نهایت نتایج ما نشان میدهد که HML-2 اساسا به جایگاه سلول بنیادی گلیوبلاستوما کمک میکند. از آنجا که تداوم سلولهای بنیادی گلیوبلاستوما مسئول مقاومت به درمان و عود در نظر گرفته میشود، HML-2 ممکن است به عنوان یک هدف درمانی منحصر به فرد عمل کند.
پایان مطلب./