به گزارش پایگاه اطلاع رسانی بنیان، سلول‌های بنیادی و پیش‌ساز عصبی (NPCs) سیستم عصبی مرکزی (CNS) را با حفظ مخزن خود (خود نوسازی) و تمایز به نورون‌ها، آستروسیت‌ها و الیگودندروسیت‌ها (چند توانی) در طول زندگی می‌سازند و بازسازی می‌کنند. این الهام بخش تحقیقات در مورد درمان‌های پیش از بازسازی است که از پیوند NPC های اگزوژن یا به کارگیری NPC های بالغ درون زا برای بازسازی و ترمیم CNS استفاده می‌کنند. پیشرفت‌های اخیر در توالی‌یابی RNA تک سلولی و دیگر "omics" نشان داده است که NPCها نه تنها ژن‌های مربوط به اجداد سنتی را بیان می‌کنند، بلکه ژن‌های دخیل در عملکرد ایمنی را نیز بیان می‌کنند. 

سلول‌های بنیادی و پیش ساز عصبی مغز را می سازند و بازسازی می کنند
سلول‌های بنیادی و پیش ساز عصبی (NPCs) اولین بار به عنوان سلول‌های گلیا شعاعی پوشاننده بطن های جنینی کشف شدند و مشخص شد که بسیاری از نشانگرهای آستروسیتی کلاسیک مانند پروتئین اسیدی فیبریلاری گلیال (GFAP) را بیان می‌کنند. به این سلول‌ها وضعیت پیش ساز گلیال با حسن نیت نسبت داده شد و اعتقاد بر این بود که نقش اصلی آن‌ها به عنوان راهنمای مهاجرت نورون نوزادان است. تا اواخر دهه 1990 بود که سلول‌های گلیا شعاعی خود تجدید شوند و مشخص شد که توانایی چند توانی برای تولید نورون‌ها و ماکروگلیا (آستروسیت‌ها و اولیگودندروسیت‌ها) دارند که از خواص سلول‌های بنیادی هستند. در حال حاضر به طور گسترده پذیرفته شده است که در طول رشد مغز جنینی و پس از تولد، NPCها به نورون‌ها، آستروسیت‌ها و الیگودندروسیت‌ها به شیوه‌ای دقیق مکانی-زمانی برای ساختن سیستم عصبی مرکزی (CNS) تمایز می‌یابند. NPCهای جنینی همچنین باعث ایجاد OPCهای پارانشیمی بالغ (سلول‌های پیش ساز الیگودندروسیت) می‌شوند که به عنوان مخزنی برای بازسازی الیگودندروسیت عمل می‌کنند. در نهایت، برخی از NPC های جنینی کندتر تقسیم می‌شوند و به ایجاد سوله‌های عصبی بالغ کمک می‌کنند.

نقش میکروگلیا در تنظیم زیست شناسی NPC
بسیاری از سرنوشت‌های NPC و OPC توسط سلول‌های مجاور در طاقچه خود، مانند میکروگلیا تنظیم می‌شوند. میکروگلیا سلول‌های ایمنی CNS هستند که از اجداد کیسه زرده جنینی مشتق می‌شوند. میکروگلیاها در اوایل E (روز جنینی) 9 به مغز جنینی مهاجرت می‌کنند و سپس تا اوایل زندگی پس از تولد تکثیر می‌شوند تا بافت CNS موش را پر کنند. هنگامی که مخزن میکروگلیا ایجاد شد، میکروگلیا محیط را بررسی می‌کند و در طول عفونت و التهاب واکنش نشان می‌دهد. میکروگلیاها دائماً در حال بررسی ریزمحیط هستند و شناخته شده‌اند که در حل آسیب و التهاب نقش دارند.
میکروگلیاهای واکنشی در زنجیره‌ای از حالات مرتبط با عملکردهای بیولوژیکی مختلف وجود دارند که از نظر تاریخی به دو نوع متضاد طبقه‌بندی می‌شوند: التهابی (که قبلاً به عنوان M1 شناخته می‌شد) و حالت ترمیم یا جایگزین مرتبط با ترشح سیتوکین‌ها و کموکاین‌های ضد التهابی و پیش‌بازسازنده (که قبلا با نام M2 شناخته می شد).

 
نقش "ایمنی" NPCها در توسعه و بازسازی CNS
با پذیرش گسترده توالی یابی RNA تک سلولی و تکنیک های "omics"، اخیراً نشان داده شده است که NPCها و OPC ها ژن‌هایی را بیان می‌کنند که معمولاً به سلول‌های ایمنی نسبت داده می‌شوند. به عنوان مثال، NPC ها و OPC ها ژن‌های دسته ارائه آنتی ژن کلاس I MHC (کمپلکس اصلی سازگاری بافتی) را بیان می‌کنند. متعاقباً نشان داده شد که OPCها آنتی ژن‌ها و سلول‌های T را در مدل‌های جوندگان مبتلا به مولتیپل اسکلروزیس فعال می‌کنند. هم NPCها و هم OPCها می‌توانند به عنوان فاگوسیت عمل کنند. نوروبلاست‌های Dcx+ (Doublecortin)، که از NPCها مشتق شده‌اند و نشان‌دهنده اجداد تکثیری متعهد هستند که قرار است به نورون‌ها، سلول‌های عصبی مرده فاگوسیتوز شوند، در حالی که OPCها می‌توانند بقایای میلین را فاگوسیتوز کنند و سیناپس‌ها را هرس کنند. خواصی که معمولاً به میکروگلیا و ماکروفاژها نسبت داده می‌شود. NPCها و OPCها همچنین مستقیماً از طریق گیرنده‌های کموکاین و سیتوکین که بیان می‌کنند به محیط التهاب عصبی واکنش نشان می‌دهند و به طور فعال در تعدیل محیط التهابی با ترشح کموکاین‌ها و سیتوکین‌ها شرکت می‌کنند.

تأثیر NPCهای پیوندی بر سرنوشت میکروگلیا
اولین شواهدی که از این فرضیه حمایت می‌کند که NPC ها ممکن است التهاب عصبی را تنظیم کنند، از مطالعات پیوند حاصل شد. در حالی که اعتقاد بر این بود که نقش اصلی NPC های پیوندی جایگزینی سلولی است، مطالعات نشان می‌دهد که این NPC ها ممکن است اثرات مفیدی بر روی CNS تخریب شده و/یا آسیب دیده عمدتاً از طریق عملکردهای تغذیه ای و تعدیل کننده ایمنی داشته باشند. سلول‌های نوروسفر مشتق‌شده از SVZ جوندگان یا NPCهای جنینی انسان، حفاظت عصبی و بهبودی را در مدل‌های جوندگان و پستانداران انسانی EAE هنگامی که به صورت داخل وریدی یا داخل نخاعی پیوند می‌شوند، ارتقا می‌دهند. NPCهای تزریقی داخل وریدی در نواحی ملتهب CNS اطراف عروقی در مجاورت سلول‌های ایمنی التهابی CD45+ قرار می‌گیرند. این NPCها حالت تمایز نیافته را حفظ می‌کنند و زیرواحد α4 آنتی‌ژن بسیار دیررس اینتگرین (VLA)-4 را بیان می‌کنند که معمولاً با سلول‌های ایمنی مرتبط است. علاوه بر این، این NPCها به طور خود به خود به VCAM-1 (مولکول چسبندگی سلول عروقی 1) می‌چسبند که سلول‌ها را مشابه سلول‌های CD4+ فعال شده با میتوژن بیان می‌کنند. این ممکن است استخدام اختصاصی NPCهای پیوندی به عروق CNS را توضیح دهد. در نهایت، NPCها چندین گیرنده برای سیتوکین‌های التهابی و کموکاین‌ها، مانند CCR1، CCR2، CCR5، CXCR3، و CXCR4 را بیان می‌کنند، که NPCها را برای پاسخ به محیط التهابی آماده می‌کند. اعتقاد بر این است که اثر مثبت NPCهای پیوندی بر سیر و شدت بیماری EAE حداقل تا حدی به دلیل NPC واسطه (الف) افزایش تعداد میکروگلیاهای واکنشی است که قادر به تولید سیگنال‌های پرواپوپتوز هستند. (ب) افزایش مرگ سلولی سلول‌های T انسفالیتوژنیک نفوذکننده بهCNS . و (ج) کاهش نفوذ فاگوسیت‌های تک هسته‌ای CD4.

نقش NPCهای درون زا در تنظیم زیست شناسی میکروگلیا
با توجه به NPCهای درون زا، محققین نشان داده‌اند که چگالی میکروگلیاهای فعال در جسم پینه دمیلینه شده موش‌های 2 تا 4 ماهه با چگالی SVZ NPC نسبت معکوس دارد. در حالی که فرسایش NPC های SVZ از طریق تزریق گانسیکلوویر در موش‌های بالغ سالم که تیمیدین کیناز (TK) را تحت کنترل پروموتر نستین اختصاصی NPC بیان می‌کنند، منجر به تغییر در تعداد میکروگلیا نمی‌شود، فرسایش NPCهای SVZ تحت شرایط پاتولوژیک، مانند TBI، منجر به کاهش میکروگلیا و/یا ماکروفاژهای IBA1+ در محل آسیب می‌شوند. در مغز در حال رشد، قشرهای جنینی با پیش سازهای پایه کاهش یافته از طریق ناک اوت های سازنده Emx2 یا Pax6، یا ناک اوت شرطی Tbr2 در NPCها، کاهش همزمان در تعداد سلول‌های میکروگلیال را نشان می‌دهند. با این حال، مرگ NPC با واسطه گانسیکلوویر الکتروپوریشن شده با ناقل بیان TK منجر به خوشه‌بندی و افزایش تکثیر میکروگلیا در نواحی VZ-SVZ قشر در حال توسعه می‌شود. در مقابل، فرسایش نوروبلاست‌های DCX+ با واسطه گانسیکلوویر، منجر به از بین رفتن نوروژنز در SGZ و SVZ می‌شود، بدون اینکه تأثیر زیادی بر تعداد میکروگلیاهای OX42+ داشته باشد. بنابراین، ممکن است NPCها، و نه نوروبلاست‌ها، در ارتباط سلولی با میکروگلیا در سوله‌های نوروژنیک شرکت کنند.

نقش ترشح NPC در تنظیم عملکرد میکروگلیا
مولکول‌هایی که می‌توانند این اثرات را بر روی میکروگلیا واسطه کنند کدامند؟ در طول رشد، اجداد پایه واقع در SVZ قشر جنینی، CXCL12 (لیگاند کموکاین موتیف C-X-C 12) را برای جذب میکروگلیا بیان می‌کنند، که CXCR4 (گیرنده کموکاین C-X-C نوع 4)، یک گیرنده اجباری برای CXCL12 . بیان بیش از حد CXCL12 در گلیاهای شعاعی و اجداد پایه از طریق الکتروپوریشن داخل رحمی منجر به افزایش تعداد میکروگلیال در VZ-SVZ می‌شود. برعکس، بلوک دارویی سیگنال دهی CXCL12/CXCR4 از طریق تزریق AMD3100، یک بازدارنده دارویی محور سیگنالینگ CXCR4، یا ناک اوت سازنده CXCL12 در گلیاهای شعاعی و پیش سازهای پایه می‌شود. 
گزارش‌ها نشان می‌دهد که NPCها عمدتاً از طریق فاکتورهای ترشحی، اثر تعدیل‌کننده ایمنی در CNS در حال توسعه، آسیب‌دیده و در حال انحطاط اعمال می‌کنند. در آینده، تعیین نقش NPCها در تعدیل سایر سلول‌های ایمنی که در سیستم عصبی مرکزی پیری یا تحلیل رفته نفوذ می‌کنند، ارزشمند خواهد بود. همچنین انجام یک تجزیه و تحلیل سیستماتیک از تمام لیگاندهای ترشح شده NPC (پروتئین‌ها، فاکتورهای رشد، miRNA ها، و غیره) و تعیین تأثیر آن‌ها بر عملکرد میکروگلیا در مغز بالغ، سالم و آسیب دیده در حال رشد، بسیار مهم خواهد بود. 
پایان مطلب/.