به گزارش پایگاه اطلاع رسانی بنیان، یک شرکت بیوتکنولوژی در لهستان، پلت فرم RNA آن مولکول‌های کوچکی را پیدا می‌کند که mRNA ژن‌های مرتبط با سرطان و بیماری‌های التهابی را هدف قرار می‌دهد. این پلت فرم برای استفاده از مولکول‌های کوچک برای «قفل کردن» انتخابی mRNA مورد نظر در یک ترکیب خاص طراحی شده است، و آن را برای ترجمه غیرقابل دسترس می‌سازد و بنابراین از بیان پروتئین (های) دخیل در پاتوژنز و پیشرفت بیماری جلوگیری می‌کند.

RNA پیام رسان (mRNA)

RNA پیام رسان (mRNA)، مولکولی در سلول‌ها  است که کدهایی را از DNA در هسته به مکان‌های سنتز پروتئین در سیتوپلاسم (ریبوزوم‌ها) حمل می‌کند. مولکولی که در نهایت به mRNA معروف شد اولین بار در سال 1956 توسط دانشمندان الیوت ولکین و لازاروس آستراچان توصیف شد. علاوه بر mRNA، دو نوع اصلی دیگر از RNA وجود دارد: RNA ریبوزومی (rRNA) و RNA انتقالی (tRNA). از آنجایی که اطلاعات موجود در DNA را نمی‌توان مستقیماً به پروتئین‌ها رمزگشایی کرد، ابتدا رونویسی یا کپی می‌شود به mRNA. هر مولکول mRNA اطلاعات یک پروتئین (یا بیش از یک پروتئین در باکتری‌ها) را رمزگذاری می‌کند، با هر دنباله ای از سه باز حاوی نیتروژن در mRNA که ترکیب یک اسید آمینه خاص را در پروتئین مشخص می‌کند. مولکول‌های mRNA از طریق پوشش هسته ای به سیتوپلاسم منتقل می شوند، جایی که توسط rRNA ریبوزوم‌ها ترجمه می شوند . تغییرات منفرد یا ترکیب mRNA باهمدیگر ممکن است سرعت ترجمه، طول واقعی پپتید یا هویت یک پروتئین را تنظیم کند. بنابراین، تغییرات mRNA نشان دهنده یک مکانیسم بیولوژیکی بسیار پیچیده برای تنظیم بیان ژن است.

معرفی پیشینه خدمات شرکت Molecure

Molecure که قبلاً OncoArendi Therapeutics بود، درمان‌های مولکولی کوچکی را توسعه می‌داد که می‌توانست RNA و اهداف پروتئین ناشناخته را برای درمان بیماری‌های صعب‌العلاج، از جمله سرطان و بیماری‌های فیبروتیک و التهابی تنظیم کند. پیشرفته ترین داروی کاندید آنها یک مهارکننده کیتیناز آماده فاز 2 برای بیماری‌های التهابی ریه بوده است. در حالی که تصور می‌شد کیتیناز و پروتئین‌های مشابه کیتیناز را نمی‌توان در انسان یافت، مطالعات اخیر ثابت کرده اند که این پروتئین‌ها در انسان وجود دارند و نقش مهمی در تنظیم شدت پاسخ ایمنی دارند.

شیوه عملکرد شرکت Molecure

شرکت  Molecure از ترکیبی از روش‌های محاسباتی و تجربی برای شناسایی و بهینه‌سازی ترکیبات ضربه‌ای استفاده می‌کند و یک کتابخانه مجازی از 500000 ترکیب ایجاد کرده است که به طور خاص برای اتصال به RNA طراحی شده‌اند. این ترکیبات بر اساس ویژگی‌های ساختاری و الکترونیکی آن‌ها انتخاب شده‌اند که به عنوان برهمکنش با RNA شناخته شده است.» Szumowski افزود: ما از روش‌های بیوانفورماتیک برای شناسایی مناطق پایدار ساختاری در مولکول‌های mRNA بزرگ استفاده می‌کنیم. پلت فرم محاسباتی ما از تئوری سطح کوانتومی برای نمایش دقیق خواص فیزیکوشیمیایی RNA، از جمله قطبش پذیری آن، استفاده می‌کند. این به ما امکان می‌دهد پیش‌بینی کنیم که مولکول‌های کوچک چگونه با RNA برهم‌کنش می‌کنند و چگونه بر ساختار آن تأثیر می‌گذارند.

شیوه مطالعاتی و محاسباتی

ما با استفاده از ساختارهای سه بعدی آزمایشی یک هدف mRNA برای بررسی محاسباتی رفتار دینامیکی آن شروع می‌کنیم. ما به دنبال تغییرات ساختاری محلی هستیم که ممکن است منجر به توسعه پاکت‌هایی شود که به طور بالقوه می‌توانند مولکول‌های کوچک را به هم متصل کنند. اگر برخی از این تغییرات ساختاری آنقدر کند هستند که قابل محاسبه نیستند، ما از نیروهای خارجی تنظیم شده برای سرعت بخشیدن به آنها استفاده می‌کنیم. Szumowski گفت که این شرکت همیشه نتایج شبیه‌سازی‌های خود را در برابر داده‌های مربوطه به‌دست‌آمده از سنجش‌های بیولوژیکی تجربی، ادغام omics، داده‌ها و اطلاعات از انتشارات علمی برای تأیید عملکرد مناطق انتخاب‌شده با ساختارهای پایدار تأیید می‌کند. رویکرد ما همچنین شامل استفاده از روش‌های بیوانفورماتیک برای ارزیابی اثرات خارج از هدف بر رونوشت‌های انسانی است. این به ما کمک می‌کند تا مناطق قابل مصرف دارو را که بعید است عوارض جانبی مضری داشته باشند، شناسایی کنیم.

روش‌های بهینه‌سازی و تخصصی برای ارزیابی محصولات

"مرحله موفقیت در پلتفرم ما بر اساس دانش عمیق شیمی دارویی و تخصص عظیم مصنوعی تیم ما است. ما با بهینه سازی تعامل آنها با RNA و با بهبود نفوذپذیری سلولی، گزینش پذیری، DMPK و سمیت آنها، پیوندهای mRNA ضربه خورده خود را بیشتر بهبود می‌بخشیم. برای اعتبار سنجی ساختارهای پیش بینی شده، این شرکت از تکنیک‌های آزمایشی، هم در شرایط آزمایشگاهی و هم در سلولو استفاده می کند. بسته به منطقه مورد نظر خاص، روش‌های غربالگری مانند DEL، غربالگری مبتنی بر قطعه NMR یا غربالگری مجازی برای شناسایی ضربه‌هایی که به ناحیه هدف متصل می‌شوند استفاده می‌شوند. تاثیر این ضربه‌ها بر ترجمه پروتئین در داخل سلول‌ها ارزیابی می‌شود. سپس مولکول از روش‌های بهینه‌سازی ضربه با ترکیب فعالیت‌های شیمی دارویی با تجزیه و تحلیل شیمی‌انفورماتیک و همچنین سنجش‌های اتصال و سلولی استفاده می‌کند.

رویکردهای پرکاربرد ارائه شده در شرکت

اولین رویکرد پرکاربرد برای طراحی اتصال دهنده‌های مولکولی کوچک به mRNA شامل غربالگری فنوتیپی بوده است، یک استراتژی غیرهدفمند برای شناسایی مولکول‌هایی با اثرات بیولوژیکی خاص. مولکول گفت که چالش غربالگری فنوتیپی این است که می‌تواند ضربه‌هایی را ایجاد کند که به RNA متصل نشوند و همچنین سایر موارد مثبت کاذب. این به این دلیل است که صفحه‌های فنوتیپی مختص اتصال دهنده‌های RNA نیستند. در واقع، تقریباً هر صفحه نمایش صدها یا هزاران ضربه ایجاد می‌کند و شانس یافتن مولکول‌هایی که به RNA متصل می‌شوند تقریباً صفر است. Szumowski خاطرنشان کرد: یکی دیگر از تنگناهای غربالگری فنوتیپی، شناسایی RNAی است که ترکیب با آن برخورد می‌کند.

رویکردهای مبتنی بر هدف

برای انجام شیمی دارویی روی یک ترکیب، باید بدانیم که به چه RNA متصل می شود. این می تواند کار دشواری باشد، زیرا صفحه نمایش های فنوتیپی این اطلاعات را ارائه نمی دهند. برای غلبه بر این چالش، Molecure از یک رویکرد مبتنی بر هدف استفاده می کند. «رویکردهای مبتنی بر هدف بیشتر احتمال دارد که حملاتی را به همراه داشته باشد که مختص RNA است. Szumowski گفت: رویکرد ما بر روی توالی‌های عملکردی mRNA مورد نظر متمرکز است که احتمال بیشتری دارد که توسط بایندرهای RNA مورد هدف قرار گیرند. در واقع شرکت مولکور زیست شناسی ساختاری تجربی و محاسباتی را با تکنیک‌های زیستی/شیمی انفورماتیک ادغام می‌کند. دو تا از مولکول‌های کوچک آن که روی پروتئین‌ها عمل می‌کنند در حال حاضر در آزمایش‌های بالینی هستند.

رویکرد یادگیری ماشینی

 علاوه بر این، ما در حال حاضر در حال توسعه یک رویکرد یادگیری ماشینی جدید هستیم که ویژگی‌هایی را در سطح کوانتومی مولکول‌های کوچکی که اتصال دهنده‌های بالقوه RNA هستند یکپارچه می‌کند. نتایج به‌دست‌آمده از این مدل در برابر داده‌های ساختاری تجربی با وضوح بالا کمپلکس‌های RNA لیگاند افشا شده و منتشر نشده آزمایش می‌شوند. پس از تایید کامل، این روش جدید در ابتدای خط لوله طراحی داروی هدف‌گیری RNA ما برای سرعت بخشیدن به فرآیند غربالگری مجازی برای یافتن مولکول‌های ضربه‌خورده استفاده خواهد شد.

راه‌های موفقیت برای توسعه یک پلت فرم RNA

توسعه یک پلت فرم RNA نیازمند دانش پیشرفته در زمینه‌های مختلف از جمله زیست شناسی RNA، ژنتیک، بیوانفورماتیک، ایمونولوژی، شیمی، شیمی انفورماتیک و طراحی دارو است. این شرکت گفت که تکنیک‌های مدل‌سازی مولکولی و روش‌شناسی یادگیری ماشین و همچنین دسترسی به نرم‌افزار اختصاصی و حل تجربی در ساختارهای سه‌بعدی با وضوح بالا اهداف RNA، ترجیحاً با لیگاندها، برای طراحی دارویی به کمک رایانه با هدف‌گیری RNA ضروری هستند."موفقیت در مرحله ضربه به سرب همچنین به شیمیدان‌های مصنوعی و دارویی بستگی دارد که می‌توانند تمام جنبه‌های بهینه‌سازی پارامتر سرب را از همان ابتدا ادغام کنند. آنها باید توسط پایگاه های داده اختصاصی و نرم افزارهای اختصاصی پشتیبانی شوند.، "Szumowski گفت. دانش خوب از شیمی‌تیپ‌های اختصاصی RNA و توانایی سنتز آنها ضروری است. برای مثال، تیم Molecure دستاوردهایی را در سنتز و بهینه‌سازی هتروسیکل‌های ذوب شده ثبت کرده است که برای برهمکنش‌های مطلوب با RNA حیاتی است.

چالش‌های صنعت

چالش‌های زیادی در توسعه مولکول‌های کوچکی وجود دارد که RNA را هدف قرار می‌دهند، که برخی از آنها برای تولید داروهایی که پروتئین‌ها را هدف قرار می‌دهند مشابه هستند. یکی از چالش‌ها، انتخاب یک منطقه قابل داروسازی مناسب است که نه تنها به مولکول کوچک متصل شود، بلکه سطوح پروتئین را نیز تعدیل کند. حتی بایندرهای خاص ممکن است هیچ اثر مفیدی روی هدف نداشته باشند. Szumowski گفت این به این دلیل است که مولکول‌های mRNA بسیار طولانی هستند و هر ناحیه با عملکرد قابل توجهی مرتبط نیست که بر فرآیند ترجمه، که سنتز پروتئین کدگذاری شده توسط mRNA است، تأثیر بگذارد. "برای رد این ضربه‌های بیولوژیکی خاموش، ما رویکرد درون سیلیکونی خود را با سنجش‌های عملکردی مبتنی بر سلول ترکیب می‌کنیم تا ضربه‌های بیولوژیکی خاموش را رد کنیم." علاوه بر این، یک چالش در ترجمه نتایج مشاهده شده از مطالعات آزمایشگاهی به سیستم های سلولی و در نهایت به موجودات زنده، از جمله حیوانات مدل و در نهایت انسان وجود دارد. این به دلیل درک محدود فرآیندهای اساسی در سلول‌ها و ارگانیسم به عنوان یک کل است.

Szumowski افزود: «تعداد فعلی ساختارهای سه بعدی با وضوح بالا اهداف RNA با لیگاندهایی که در پایگاه‌های داده ذخیره شده‌اند در حال حاضر برای ساخت مدل‌های یادگیری ماشینی که می‌توانند به طور قابل اعتمادی از طراحی دارویی مبتنی بر ساختار برای اهداف RNA پشتیبانی کنند، کافی نیست. "علاوه بر این، پیش‌بینی، شناسایی و اجتناب از اثرات خارج از هدف، تا حدی به دلیل دانش ناقص از زیست‌شناسی پیچیده مهار mRNA توسط مولکول‌های کوچک، وظایف سختی است."

رویکرد جدید Molecure به درمان مولکولی

Molecure در حال توسعه یک پلت فرم کشف دارو است که بر روی یافتن داروهایی که mRNA را هدف قرار می‌دهد تمرکز دارد. این پلتفرم توسط فناوری‌های تجربی و سیلیکونی اختصاصی ما طراحی شده است و پتانسیل مقابله با چالش هدف قرار دادن پروتئین‌های غیرقابل تحمل را دارد. Szumowski گفت، با استفاده از تخصص ما در دارورسانی خوراکی، پلتفرم ما می‌تواند مداخله درمانی را در اهدافی که قبلاً برای مولکول‌های کوچک غیرقابل دسترس تلقی می‌شدند، فعال کند و رویکرد جدیدی را برای درمان مولکولی ارائه دهد. ماموریت ما ارائه داروهای جدید با سریع ترین سرعت ممکن از طریق استفاده از موتور اکتشاف است. ما به عنوان رهیاب عمل خواهیم کرد، قلمرو علمی ناشناخته را کاوش خواهیم کرد و دیگرانی را که مشتاق سفر به سمت کشف نوآورانه دارو هستند، راهنمایی خواهیم کرد.

همکاری‌های پیشنهادی شرکت

همکاری‌های پیشنهادی ما شامل شناسایی زیرساخت‌های هدف بر روی mRNA تا کشف ترکیبات کاندید دارویی که اثرات دارویی در مدل‌های حیوانی را نشان می‌دهند تا نامزدهای بالینی با مسیر مشخصی برای بیماران را در بر می‌گیرد. ما متعهد به همکاری با شرکت‌های دارویی هستیم تا این داروهای جدید را در سریع‌ترین زمان ممکن به بازار عرضه کنیم، و معتقدیم که پلتفرم ما می‌تواند تأثیر قابل‌توجهی داشته باشد.» در حالی که این شرکت در زمینه سرطان و بیماری‌های التهابی تخصص دارد و اولین اهداف آن انکوپروتئین‌های غیرقابل درمان و اهداف التهابی و فیبروتیک است، اما اعلام کرد که می‌تواند به سایر نشانه‌های درمانی مانند بیماری‌های عصبی آسیب برساند.

پایان مطلب/.