یادداشت
کشف قطعهای قدیمی در پازل سرطان سینه توسط دانشمندان
تحقیقات جدید از مکانیسم تازهایی پرده برمیدارد که مسئول انواع خاصی از سرطان سینه است.
امتیاز:
به گزارش پایگاه اطلاع رسانی بنیان، محققان دانشکده پزشکی هاروارد مکانیسم مولکولی جدیدی را کشف کردهاند که ممکن است تا یک سوم موارد سرطان سینه را شامل شود و نشان میدهد استروژن نه تنها رشد سرطان را تقویت میکند، بلکه به طور مستقیم DNA سلول را تغییر میدهد و منجر به بازآرایی ژنومی عامل سرطان میشود. این یافته، در حالی که بلافاصله برای درمان قابل اجرا نیست، میتواند بر طراحی آزمایشها برای نظارت بر پاسخ درمان و عود سرطان تاثیر بگذارد. این محققان در چیزی که ممکن است قطعهای گمشده در پازل سرطان سینه باشد، جرقه مولکولی را شناسایی کردهاند که مواردی از این بیماری را شعله ور میکند که در حال حاضر توسط مدل کلاسیک توسعه سرطان سینه توضیح داده نشده است. یافتههای این تیم اخیراً در مجله Nature منتشر شده است.
استروژن، متهم ردیف اول
پیتر پارک، محقق ارشد این مطالعه، استاد انفورماتیک بیومدیکال در مؤسسه بلاواتنیک در HMS گفت: " ما آنچه را که معتقدیم محرک مولکولی اصلی است شناسایی کردهایم که منجر به شروع یک آبشار در توسعه تومور سینه در زیرمجموعهای از سرطانهای سینه میشود که توسط استروژن هدایت میشوند." به گفته محققان، یک سوم موارد سرطان سینه ممکن است از طریق مکانیسم جدید شناسایی شده ایجاد شود. این مطالعه همچنین نشان میدهد که هورمون جنسی استروژن مقصر این اختلال عملکرد مولکولی است زیرا مستقیماً DNA سلول را تغییر میدهد. اکثر سرطانهای سینه، هرچند نه همه، توسط نوسانات هورمونی تحریک میشوند. دیدگاه غالب در مورد نقش استروژن در سرطان سینه این است که به عنوان یک کاتالیزور برای رشد سرطان عمل میکند زیرا تقسیم و تکثیر بافت پستان را تحریک میکند، فرآیندی که خطر جهشهای سرطان زا را به همراه دارد. با این حال، کار جدید نشان میدهد که استروژن به شیوهای بسیار مستقیم تر باعث ایجاد این مشکل میشود. جیک لی، نویسنده اول این مطالعه، پژوهشگر سابق آزمایشگاه پارک، که در حال حاضر عضو انکولوژی پزشکی در مرکز سرطان مموریال اسلون کترینگ است، گفت: " کار ما نشان میدهد که استروژن میتواند مستقیماً بازآرایی ژنومی را که منجر به سرطان میشود، القا کند، بنابراین نقش آن در توسعه سرطان سینه هم کاتالیزور و هم یک علت است" . اگرچه این کار هیچ پیامد فوری برای درمان ندارد، اما میتواند به طراحی آزمایشهایی کمک کند که میتوانند پاسخ درمان را ردیابی کنند و میتوانند به پزشکان در تشخیص بازگشت تومورها در بیماران با سابقه سرطان سینه خاص کمک کنند.
تولد یک سلول سرطانی
بدن انسان از صدها تریلیون سلول تشکیل شده است. بیشتر این سلولها دائماً در حال تقسیم و تکثیر هستند، فرآیندی که عملکرد اندام ها را روز به روز و در طول عمر حفظ میکند. با هر تقسیم، یک سلول یک کپی از کروموزومهای خود، دستههایی از DNA به شدت فشرده، را به یک سلول جدید میسازد. اما گاهی اوقات این روند به اشتباه پیش میرود و DNA میتواند شکسته شود. در بیشتر موارد، این شکستگیهای DNA به سرعت توسط ماشینهای مولکولی که از یکپارچگی ژنوم محافظت میکنند، اصلاح میشوند. با این حال، هرازگاهی، ترمیم DNA شکسته با مشکل مواجه میشود و باعث میشود کروموزومها در داخل سلول قرار بگیرند یا به هم ریخته شوند. بسیاری از سرطانهای انسانی در طول تقسیم سلولی، زمانی که کروموزومها مرتب میشوند و ژنهای سرطانی خفته را که میتوانند باعث رشد تومور شوند، بیدار میکنند، به این شکل ایجاد میشوند. یکی از این تقابلهای کروموزومی میتواند زمانی رخ دهد که کروموزوم شکسته شود و کپی دومی از کروموزوم شکسته قبل از رفع شکستگی ساخته شود. سپس در یک اقدام ترمیمی ناقص، انتهای شکسته یک کروموزوم با انتهای شکسته کپی خواهر آن ترکیب میشود تا با شریک اصلیاش، ساختار جدید حاصل، یک کروموزوم بدشکل و معیوب است. در طول تقسیم سلولی بعدی، کروموزوم بدشکل بین دو سلول دختر در حال ظهور کشیده میشود و کروموزوم پل میشکند و قطعات شکسته شدهای که حاوی ژنهای سرطانی هستند را برای تکثیر و فعال شدن به جا میگذارد. برخی از سرطانهای انسانی، از جمله برخی سرطانهای سینه، زمانی ایجاد میشوند که کروموزومهای سلولی به این ترتیب بازآرایی شوند. این نقص برای اولین بار در دهه 1930 توسط باربارا مک کلینتاک توصیف شد که در سال 1983 جایزه نوبل فیزیولوژی یا پزشکی را دریافت کرد. متخصصان سرطان اغلب میتوانند این انحراف خاص را در نمونههای تومور با استفاده از توالی ژنومی شناسایی کنند. با این حال، بخشی از موارد سرطان سینه دارای این الگوی جهش نیستند و این سوال را ایجاد میکند، چه چیزی باعث ایجاد این تومورها میشود؟
شناسایی یک مکانیسم جدید
این موارد سرد بودند که پارک و لی، نویسندگان مطالعه را برانگیختند. آنها در جستجوی پاسخ، ژنوم 780 سرطان سینه را که از بیماران مبتلا به این بیماری به دست آمده بود، تجزیه و تحلیل کردند. آنها انتظار داشتند که بی نظمی کروموزومی کلاسیک را در بیشتر نمونههای تومور پیدا کنند، اما بسیاری از سلولهای تومور هیچ اثری از این الگوی مولکولی کلاسیک نداشتند. به جای تک کروموزوم کلاسیک بدشکل و نادرست وصله شده، دیدند که دو کروموزوم به طرز مشکوکی در نزدیکی نقاط داغ که ژنهای سرطانی در آن قرار دارند، با هم ترکیب شدهاند. درست همانطور که در مدل مک کلینتاک، این کروموزومهای بازآرایی شده پلهایی را تشکیل داده بودند، با این تفاوت که در این مدل، پل حاوی دو کروموزوم متفاوت بود. این الگوی متمایز در یک سوم (244) تومورها در تجزیه و تحلیل آنها وجود داشت. لی و پارک متوجه شدند که به مکانیزم جدیدی برخورد کردهاند که به وسیله آن یک کروموزوم تغییر شکل یافته تولید و سپس شکسته میشود تا به موارد مرموز سرطان سینه دامن بزند.
نقش جدید استروژن در سرطان سینه؟
هنگامیکه محققان روی نقاط داغ فعال شدن ژن سرطان زوم کردند، متوجه شدند که این نواحی به طرز عجیبی نزدیک به مناطق اتصال استروژن روی DNA هستند. هنگامیکه سلول توسط استروژن تحریک میشود، گیرندههای استروژن به مناطق خاصی از ژنوم متصل میشوند. محققان دریافتند که این مکانهای اتصال به استروژن اغلب در کنار مناطقی هستند که شکستگیهای اولیه DNA در آنجا اتفاق میافتد. این یک سرنخ قوی ارائه داد که استروژن ممکن است به نوعی در تغییر ژنومی که منجر به فعال شدن ژن سرطانی میشود، دخیل باشد. لی و پارک این سرنخ را با انجام آزمایشهایی روی سلولهای سرطان سینه در یک ظرف دنبال کردند. آنها سلولها را در معرض استروژن قرار دادند و سپس از ویرایش ژن CRISPR برای ایجاد برشهایی در DNA سلولها استفاده کردند. هنگامیکه سلولها DNA شکسته خود را ترمیم کردند، زنجیره ترمیمی را آغاز کردند که منجر به همان بازآرایی ژنومی شد که لی و پارک در آنالیزهای ژنومیخود کشف کرده بودند. استروژن در حال حاضر به عنوان سوخت و ساز رشد سرطان سینه از طریق افزایش تکثیر سلول های سینه شناخته می شود. با این حال، مشاهدات جدید این هورمون را در شرایط متفاوتی قرار میدهد. آنها نشان میدهند که استروژن یک ویژگی اصلی در پیدایش سرطان است زیرا به طور مستقیم نحوه ترمیم DNA سلولها را تغییر میدهد. این یافتهها نشان میدهد که داروهای سرکوب کننده استروژن مانند تاموکسیفن، که اغلب به بیماران مبتلا به سرطان سینه برای جلوگیری از عود بیماری داده میشود، به روشی مستقیمتر از کاهش تکثیر سلولهای سینه عمل میکنند. لی گفت: " با توجه به نتایج ما، پیشنهاد میکنیم که این داروها علاوه بر سرکوب تکثیر سلولهای سینه، ممکن است از شروع بازآرایی ژنومیسرطانزای استروژن در سلولها نیز جلوگیری کنند. این مطالعه میتواند منجر به بهبود تست سرطان سینه شود. برای مثال، تشخیص اثر انگشت ژنومی بازآرایی کروموزوم میتواند به متخصصان سرطان هشدار دهد که بیماری یک بیمار در حال عود کردن است." یک رویکرد مشابه برای ردیابی عود بیماری و پاسخ درمانی در حال حاضر به طور گسترده در سرطانهایی که دارای جابهجاییهای کروموزومیحیاتی هستند، از جمله انواع خاصی از لوسمیها، استفاده میشود به گفته محققان، این کار به طور گستردهتر بر ارزش توالی یابی DNA و تحلیل دقیق دادهها در تعمیق زیست شناسی توسعه سرطان تاکید می کند. پارک گفت: " همه چیز با یک مشاهده آغاز شد. ما متوجه شدیم که الگوی پیچیده جهشهایی که در دادههای توالی ژنوم میبینیم، نمیتواند با مدل کتاب درسی توضیح داده شود؛ اما اکنون که پازل جهشها را کنار هم قرار دادهایم، همه الگوها با توجه به مدل جدید منطقی به نظر میرسند و این دانسته بسیار لذت بخش است."
پایان مطلب./