به گزارش پایگاه اطلاع رسانی بنیان، توجه قبلی به لیپوپروتئین‌های با چگالی بالا (HDL) بر نقش محافظتی احتمالی آن‌ها در بیماری‌های قلبی عروقی آترواسکلروتیک (ASCVD) متمرکز بود. با این حال، شواهد حاصل از مطالعات ژنتیکی و کارآزمایی‌های تصادفی‌سازی شده، علت ارتباط معکوس HDL-کلسترول (HDL-C) را مورد تردید قرار دادند. 

آیا لیپوپروتئین-کلسترول با چگالی بالا تنها چیزی است که برای اندازه گیری نیاز است؟
ساختار و ترکیب لیپوپروتئین با چگالی بالا
HDL کوچکترین لیپوپروتئین در گردش است و در نزدیکی همه سلول‌ها یافت می‌شود. HDL حاوی پروتئین‌ها و لیپیدها است، اما آرایش منحصر به فرد دو جزء اصلی آن در زیر گونه‌های ذرات مختلف HDL، بینش‌هایی را برای درک نقش‌های فیزیولوژیکی مختلف آن فراهم می‌کند. لیپیدها در HDL در یک پیکربندی شبیه میسل با لیپیدهای آمفی پاتیک فراوان (فسفولیپیدها و کلسترول آزاد) یک لایه سطحی را تشکیل می‌دهند و لیپیدهای آبگریز یا خنثی تر (استرهای کلستریل و تری گلیسیرید) در هسته ذرات قرار می‌گیرند. ذرات با هسته لیپیدی خنثی آبگریز ساختارهای کروی شکلی با قطر تقریباً 8 تا 11 نانومتر تشکیل می‌دهند (که به عنوان HDL مهاجرت کننده α نامیده می‌شود، بر اساس مهاجرت آن‌ها روی ژل آگارز)، در حالی که ذرات خالی از چربی‌های خنثی ساختارهای دیسک مانندی را تشکیل می‌دهند.

زیر بخش‌های لیپوپروتئین با چگالی بالا
با توجه به پیچیدگی ترکیبی HDL، تعجب آور نیست که بخش‌های فرعی یا راه‌های متعددی برای تقسیم بیشتر HDL به دسته‌های مختلف ساختاری یا عملکردی وجود دارد. انگیزه اصلی در پشت این تلاش، شناسایی بخش‌های فرعی HDL بود که ممکن است از نظر تشخیصی برای پیش‌بینی خطر بیماری CV مهم باشند، اما همچنین پیامدهای آشکاری برای توسعه داروهایی دارد که HDL را برای پیشگیری از بیماری CV یا سایر بیماری‌ها تعدیل می‌کنند. از نظر تاریخی، HDL برای اولین بار بر اساس چگالی فراکسیون‌های سبک‌تر (و بزرگ‌تر) HDL2 و سنگین‌تر (و کوچک‌تر) HDL3 زیربخش‌بندی شد. طبقه‌بندی اولیه دیگر زیربخش‌های HDL بر اساس وجود یا عدم وجود apoA-II بود. که دومین پروتئین فراوان در HDL است. با این حال، این نوع طبقه‌بندی‌ها به دلیل نداشتن شواهد برای برتری، تأثیر محدودی بر آزمایش‌های تشخیصی معمول داشتند. 

عملکرد لیپوپروتئین با چگالی بالا
تجزیه و تحلیل‌های اخیر پروتئومی و مطالعات گردش متابولیک شواهدی را ارائه کردند که نشان می‌دهد زیر کلاس‌های HDL متمایز دارای یک ترکیب پروتئینی از پیش تعریف‌شده هستند که در طول چرخه زندگی آن‌ها نسبتاً پایدار باقی می‌ماند. یک مثال قابل توجه مجموعه‌ای از apoA-I، پروتئین مرتبط با هاپتوگلوبین، و apoL1 است که توسط آن پروتئین مربوط به هاپتوگلوبین اتصال را فراهم می‌کند. به Trypanosoma و apoL1 درونی شده باعث تورم لیزوزومی می‌شود و در نهایت تریپانوزوما را از بین می‌برد. در مقابل، ترکیب لیپیدی ذرات HDL بسیار پویا است. ABCA1 گلیسروفسفولیپیدها و کلسترول را از غشای سلولی به ویژه به apoA-I بدون چربی و همچنین به HDL کوچک و ضعیف از چربی خارج می‌کند. LCAT با انتقال اسیدهای چرب sn-2 از فسفاتیدیل کولین‌ها به گروه 3-OH کلسترول، استرهای کلسترول و لیزوفسفاتیدیل کولین‌ها را تولید می‌کند. لیپاز اندوتلیال و لیپاز کبدی به ترتیب فسفاتیدیل کولین‌ها و تری گلیسیریدهای HDL را هیدرولیز می‌کنند و اسیدهای چرب آزاد، لیزوفسفاتیدیل کولین‌ها و دی آسیل گلیسرول‌ها را تولید می‌کنند که مولکول‌های فعال زیستی نیز هستند. CETP استرهای کلستریل HDL را با تری گلیسیریدهای لیپوپروتئین‌های حاوی apoB و پروتئین انتقال فسفولیپید (PLTP) فسفولیپیدها را از لیپوپروتئین‌های حاوی apoB به HDL و همچنین بین HDL های مختلف منتقل می‌کند.

انتقال کلسترول
مهمترین عملکرد مورد بررسی HDL انتقال معکوس کلسترول (RCT) است. بر اساس این مدل، HDLها جریان کلسترول را از سلول‌های فوم ماکروفاژ پلاک‌های آترواسکلروتیک یا به‌طور خاص، از طریق برهمکنش‌های متوالی با ABCA1 و ABCG1، یا با انتشار آبی، از طریق فرآیندی که توسط گیرنده BI (SR-BI) تسهیل می‌شود، استخراج می‌کنند. کمبود مجازی HDL در بیماری طنجه و همچنین در موش‌های مبتلا به حذف سیستمیک یا خاص کبدی ABCA1، اهمیت محدودکننده سرعت ABCA1 را برای بیوژنز HDL نشان می‌دهد. سپس کلسترول آزاد توسط LCAT استری‌سازی می‌شود و توسط کبد، یا به طور مستقیم، با جذب انتخابی از طریق SR-BI، یا به طور غیرمستقیم پس از انتقال با واسطه CETP به لیپوپروتئین های حاوی apoB که سپس توسط گیرنده LDL درونی می‌شوند، پاک می‌شود. 
ارتباط با سلول‌ها
HDL ها تمایز، تکثیر، مهاجرت، بقا و عملکرد بسیاری از انواع سلول را تنظیم می‌کنند. HDLها عمل التهابی سلول‌های ایمنی ذاتی و سازگار را تعدیل می‌کنند، از یکپارچگی و عملکرد موانع اندوتلیال حمایت می‌کنند، رگ‌زایی را تحریک می‌کنند، و با تحریک سنتز و ترشح انسولین توسط سلول‌های بتای پانکراس و همچنین جذب گلوکز توسط سلول‌های چربی و میوک، هموستاز انرژی را تضمین می‌کنند. اصولاً، این پاسخ‌های سلولی از تغییر هموستاز کلسترول ناشی از شار کلسترول بین سلول‌ها و HDL، برهم‌کنش‌های مولکولی خاص بین HDL و سلول‌ها یا ترکیبی از آن‌ها ناشی می‌شوند.

غیر فعال سازی مخاطرات زیستی
HDLها با ساختار آمفی دوست و چرخش بین محفظه خارج عروقی و داخل عروقی، مواد سمی بالقوه مانند لیپوپلی ساکاریدهای باکتریایی، لیپیدهای اکسید شده و همچنین برخی از بیگانه‌بیوتیک‌های چربی دوست را متصل می‌کنند. کبد یا مستقیماً روی سطح HDL غیرفعال می‌شود. بهترین مثال بررسی شده برای وضعیت دوم، هیدرولیز فسفولیپیدهای اکسید شده توسط پاراکسوناز 1، فسفولیپاز A2 مرتبط با لیپوپروتئین، و LCAT است. در شرایط in vitro، HDL یا apoA-I با ورود یا ادغام ویروس‌ها با سلول‌های هدف تداخل می‌کند. نکته قابل توجه، SR-BI مسیر ورود چندین ویروس، از جمله SARS-CoV-2، به سلول‌ها است و این فرآیند ممکن است در رقابت باشد. 
اختلال عملکرد لیپوپروتئین با چگالی بالا
HDLها می‌توانند عملکردهای محافظتی خود را از دست بدهند و حتی در بیماری‌های مزمن، مانند بیماری‌های روماتیسمی و خودایمنی، CHD، دیابت، بیماری مزمن کلیوی یا در جریان بیماری‌های عفونی، عملکردهای نامطلوب به دست آورند. اختلالات عملکرد HDL شامل کاهش ظرفیت برای تحریک خروج کلسترول از ماکروفاژها، اکسیداسیون LDL را مهار می‌کنند و آپوپتوز، تولید NO، پروتئین کموتاکتیک مونوسیت 1 یا بیان مولکول چسبندگی سلول‌های عروقی را در سلول‌های اندوتلیال تنظیم می‌کنند. بررسی سیستماتیک روابط ساختار-عملکرد HDL در CHD و دیابت نشان داد که عملکردهای مختلف HDL با یکدیگر مرتبط نیستند و توسط ویژگی‌ها و مولکول‌های مختلف HDL تعیین می‌شوند. 

نشانگرهای زیستی عملکرد یا اختلال عملکرد لیپوپروتئین‌های با چگالی بالا
از نقطه نظر عملکردی، HDL-C یک نشانگر علّی نیست، زیرا بسیاری از عملکردهای HDL یا توسط ذرات کامل یا اجزای خاصی غیر از کلسترول اعمال می‌شوند. علاوه بر این، HDL-C پایین به شدت با افزایش سطح TGRL مرتبط است. بنابراین و از آنجا که سطوح HDL-C با انتقال مختل کلسترول غیراستریفیه شده از TGRL به HDL100 ناشی از لیپولیز و همچنین افزایش انتقال استرهای کلسترول با واسطه CETP از HDL به TGRL کاهش می‌یابد، سطوح پایین HDL-C امروزه به طور گسترده مورد توجه قرار می‌گیرد. به عنوان یک بیومارکر غیرمستقیم و غیر علتی برای افزایش خطر ASCVD که منعکس کننده آتروژنی بودن سطوح پلاسمایی TGRL و باقیمانده‌های آن است. 

لیپوپروتئین با چگالی بالا در مرگ و میر
سطوح پایین و بسیار بالا HDL-C با افزایش خطر مرگ و میر ناشی از همه علل مرتبط است. در حالی که ارتباط با سطوح پایین HDL-C با خطر افزایش مکرر مشاهده شده ASCVD مطابقت دارد، افزایش مرگ و میر در سطوح بسیار بالا HDL-C به راحتی قابل درک نیست. با این حال، این یافته از بسیاری از مطالعات, ناشی می‌شود و این سوال را مطرح می‌کند که آیا سطوح بسیار بالای HDL-C اثرات مضری دارد یا خیر. نشان دادن یک اثر علی بسیار دشوار است، زیرا مطالعات تصادفی سازی مندلی معمولی اثرات خطی را فرض می‌کنند (هر چه سطح بالاتر باشد، خطر در کل محدوده غلظت بالاتر است، یا برعکس). طرح‌های تصادفی‌سازی غیرخطی مندلی را می‌توان برای انجمن‌های مشاهده‌ای U شکل استفاده کرد، اما چنین مطالعاتی به قدرت آماری بیشتری نیاز دارند، و تاکنون چنین مطالعاتی بررسی نکرده‌اند که آیا سطوح بسیار بالای HDL-C به طور علّی با افزایش مرگ‌ومیر مرتبط است یا خیر. 

درمان‌های تعدیل کننده لیپوپروتئین با چگالی بالا
بر اساس مشاهدات قبلی از مطالعات اپیدمیولوژیک، فرض بر این بود که افزایش سطح HDL-C باعث محافظت از CV می‌شود. در نتیجه، بسیاری از کارآزمایی‌های بالینی با داروهایی که قادر به افزایش قابل توجه سطح HDL-C پلاسما هستند، انجام شده است. با این حال، نتایج چنین آزمایشات بالینی ناامید کننده بوده است. افزودن نیاسین به درمان با استاتین، علیرغم افزایش 25 درصدی سطح HDL-C، هیچ مزیت بالینی افزایشی در بین بیماران مبتلا به ASCVD ایجاد نکرد. چندین مهارکننده CETP اکنون در آزمایشات بالینی آزمایش شده‌اند، که اکثر آن‌ها نتوانستند کاهش CV را نشان دهند. 
در مجموع، HDL یک لیپوپروتئین چند وجهی پویا است که می‌تواند چندین نقش فیزیولوژیکی را ایفا کند، که بیشتر آن‌ها در طول تکامل به دلایل دیگری غیر از محافظت در برابر آترواسکلروز حفظ شده‌اند. از نظر بالینی، HDL-C پایین یک نشانگر خطر قوی و مهم برای افزایش خطر ASCVD است. برای بیماران با HDL-C بسیار بالا، افزایش خطر ابتلا به بیماری‌های عفونی و مرگ و میر ناشی از همه علل باید بیماران و پزشکان را از پیامدهای احتمالی پیش آگهی منفی HDL-C بالا آگاه کند. در نهایت، افزایش خطر مشاهده شده AMD از نظر مشاهده و علت، از نظر ژنتیکی برای هر گونه افزایش در سطح HDL نگران کننده است. 
پایان مطلب/.