به گزارش پایگاه اطلاع رسانی بنیان، دیابت شیرین (DM) یک بیماری متابولیک هشداردهنده است که در آن سلول‌های β ترشح کننده انسولین به میزان‌های مختلفی آسیب می‌بینند. متأسفانه، اگرچه درمان‌های موجود در حال حاضر به مدیریت بیماری کمک می‌کنند، با این حال، بیماران معمولاً دچار عوارض و همچنین کاهش کیفیت زندگی و افزایش مرگ و میر می‌شوند. بنابراین، مداخلات درمانی کارآمد برای درمان دیابت ضروری است. در طول سال‌های گذشته، سلول‌های بنیادی مزانشیمی (MSCs) به عنوان یک سلاح بالقوه در کاربردهای مختلف پزشکی احیاکننده جای خود را نشان داده‌اند. 
ژله وارتون بند ناف به عنوان منبعی بالقوه برای سلول‌های بنیادی
در دوران بارداری، جفت و جنین در حال رشد توسط UC به هم متصل می‌شوند. این بند ناف از انقباض، فشرده شدن یا پیچ خوردگی عروق ناف در حین حرکت جنین جلوگیری می‌کند، بنابراین خون رسانی مناسب به جنین را تضمین می‌کند. از نظر تشریحی، UC انسان شامل یک لایه بیرونی از اپیتلیوم آمنیوتیک است که یک ورید و دو شریان را در یک بافت همبند مخاطی قرار داده است. بافت همبند مخاطی که سه رگ ناف یا ماتریکس UC را در بر می‌گیرد به عنوان "ژله وارتون" شناخته می‌شود. تا سال 2004 که اولین گزارش ارائه شواهد قوی مبنی بر اینکه سلول‌های استرومای WJ را می‌توان به عنوان سلول‌های بنیادی مزانشیمی طبقه بندی کرد منتشر شد. اولین بار در اوایل دهه هفتاد، سلول‌های بنیادی مزانشیمی، جمعیتی از سلول‌های فیبروبلاست مانند چسبنده به پلاستیک، غیر خونساز، برای اولین بار از مغز استخوان (BM) جدا شدند.
خواص و مکانیسم‌های درمانی WJ-MSCs در دیابت
در طول چند دهه گذشته، MSCها به‌عنوان نامزدهای امیدوارکننده‌ای برای طیف گسترده‌ای از کاربردهای پزشکی احیاکننده شناخته شده‌اند. در ابتدا تصور می‌شد که MSCها به واسطه پتانسیل تمایز چند خطی که آن‌ها را قادر می‌سازد جایگزین سلول‌های آسیب دیده شوند، ترمیم بافت و اندام را واسطه می‌کنند.

لانه‌گزینی WJ-MSCs
یکی از ویژگی‌های اصلی سلول‌های بنیادی مزانشیمی این است که آن‌ها توانایی‌های مهاجرتی دارند یعنی پس از تجویز، به طور خاص به محل‌های التهاب و آسیب بافتی مهاجرت می‌کنند که معمولاً با انفجار سیتوکین همراه است. این را می‌توان به عنوان "خانه" نامید. در واقع، تعریف MSC ها "خانه" هنوز مبهم و غیر مکانیکی است. به طور کلی فرض بر این است که از همان الگوی لانه‌گزینی لکوسیت پیروی می‌کند که شامل تماس سلولی با اندوتلیوم از طریق اتصال و غلتش است. معمولاً مولکول‌های چسبندگی و سلکتین‌ها در این مرحله دخالت دارند. 

اثرات ترشحی و پاراکرین WJ-MSCs
جالب توجه است، تحقیقات رو به رشدی نشان داده است که اثرات درمانی سلول‌های بنیادی عمدتاً از طریق سیگنال دهی پاراکرین و وزیکول‌ها/اگزوزوم‌های خارج سلولی ترشح می‌شود. در توافق با این باور، چندین مطالعه اثرات درمانی مفید با WJ-MSCs را گزارش کردند. اخیراً گزارش شده است که WJ-MSCs فعالیت‌های پیش‌رگ‌زایی خود را از طریق ترشح آنژیوژنین، اینترلوکین-8، پروتئین شیمی‌جذب مونوسیتی-1 و فاکتور رشد اندوتلیال عروقی واسطه می‌کنند. ارتباط بین پتانسیل رگ زایی درمانی آن‌ها و سطوح ترشحی آن عوامل در سنجش رگ زایی آزمایشگاهی، و همچنین در داخل بدن در مدل جوندگان ایسکمی اندام عقبی مشاهده شد. علاوه بر این، از بین بردن بیان این فاکتورها توسط siRNA به طور قابل توجهی از فعالیت‌های پیش رگ زایی سلول‌های بنیادی مزانشیمی WJ-MSC جلوگیری می‌کند. 

اثرات تعدیل کننده ایمنی WJ-MSCs
یکی دیگر از ویژگی‌های مهم WJ-MSCs که در واقع کاربرد بالینی آن‌ها را افزایش می‌دهد، ایمنی زایی پایین آن‌ها است. این به دلیل این واقعیت است که آن‌ها MHC کلاس I (HLA-ABC) را در سطوح پایین بیان می‌کنند، اما نه کلاس II (HLA-DR) و نه آنتی ژن‌های تحریک کننده مشترک مانند CD80، CD86 در فعال سازی هر دو پاسخ سلول‌های T و B نقش دارند. در مقایسه با BM-MSCها، WJ-MSCها HLA-DR را در تحریک IFN-γ بیان نمی‌کنند. علاوه بر این، سلول‌های بنیادی مزانشیمی WJ-MSC مقادیر زیادی سیتوکین‌های سرکوب کننده سیستم ایمنی مانند IL-10، TGF-β، IL-6 و VEGF تولید می‌کنند که اخیراً نشان داده شده است که در توانایی سرکوب کننده سیستم ایمنی سلول‌های بنیادی مزانشیمی نقش اساسی دارند. علاوه بر این، WJ-MSCs تقریباً بر تمام سلول‌های سیستم ایمنی تأثیر می‌گذارند. سلول‌های بنیادی مزانشیمی، از جمله WJ-MSC ها، می‌توانند سلول‌های T CD3، CD4 و CD8 را سرکوب کنند.

تمایز و پتانسیل جایگزینی سلول WJ-MSCs
علاوه بر عملکردهای تعدیل کننده ایمنی و سیگنال دهی پاراکرین، پتانسیل تمایز سلول‌های بنیادی مزانشیمی WJ-MSC در چندین دودمان به پتانسیل درمانی آن‌ها، نه تنها برای دیابت، بلکه برای طیف گسترده‌ای از بیماری‌ها نیز می‌افزاید. علاوه بر این، بسیاری از مطالعات توانایی WJ-MSCهای متمایز و تمایز نیافته را برای تنظیم قند خون در چندین مدل حیوانی DM ثابت کردند. گزارش دیگری تأثیر انفوزیون داخل وریدی سلول‌های بنیادی مزانشیمی WJ-MSC را به عنوان یک درمان با استفاده از آن‌ها در مدل موش دیابت نوع 2 برجسته کرد. موش‌های تحت درمان با WJ-MSC تعداد سلول‌های β را افزایش دادند. 

WJ-MSCs به عنوان ابزاری برای ژن درمانی
اخیراً، یک مطالعه جالب، سلول‌های بنیادی مزانشیمی WJ-MSC را با ذرات عدسی ویروسی بیانگر آپلین انتقال داد و آن سلول‌های اصلاح‌شده ژنتیکی به مدل جوندگان دیابتی نوع 2 تزریق شدند. تزریق این WJ-MSCs-apelin به طور قابل توجهی حساسیت به انسولین را بهبود بخشید و سطح پپتید C پلاسما را افزایش داد. علاوه بر این، سطح سرمی سیتوکین‌های التهابی TNF-α و IL-6 کاهش یافت و سطح آدیپونکتین ضد التهابی افزایش یافت. همچنین، تکثیر سلول‌های β درون زا پانکراس در گروه تحت درمان در مقایسه با گروه کنترل عمیقاً بیش از 9 برابر افزایش یافت. علاوه بر این، فاکتور رشد عصبی WJ-MSCs بیانگر بیش از حد (NGF) برای القای بازسازی عصبی و بهبود علائم سیستوپاتی دیابتی در موش‌های دیابتی گزارش شده است.
کاربرد بالینی WJ-MSCs در دیابت
با توجه به 64 مطالعه‌ای که در حال حاضر در پایگاه داده کارآزمایی‌های بالینی عمومی ثبت شده است (در آگوست 2019) که سلول‌های بنیادی مزانشیمی (از منابع مختلف) را برای درمان DM و/یا عوارض آن بررسی می‌کنند، تنها حدود 16 مورد از این مطالعات به طور واضح استفاده از WJ-MSCs را به عنوان مداخله بیان می‌کنند (ClinicalTrials.gov، 2019). با این حال، متأسفانه، بسیاری از آن‌ها دارای برچسب "وضعیت ناشناخته" هستند یا هیچ نتیجه گزارش شده‌ای ندارند. 

چالش‌های ترجمه WJ-MSCs از تحقیق تا کنار تخت
مسائل ایمنی
هنگامی که WJ-MSCs را به عنوان یک مداخله درمانی جدید نه تنها برای دیابت، بلکه برای سایر شرایط بیماری در نظر می‌گیریم، اکثر کارآزمایی‌های بالینی ایمنی و عدم وجود عوارض جانبی حاد یا مزمن جدی را گزارش کردند. گاهی اوقات تب گذرا، سردرد یا درد موضعی گزارش شده است، اما این عوارض جانبی نیز گزارش شده است که طی چند روز پس از پیوند به طور خود به خود برطرف می‌شوند. با این حال، وقتی به WJ-MSCها فکر می‌کنیم، در نهایت یک نوع سلول بنیادی هستند که فاکتورهای پرتوانی را بیان می‌کنند و همچنین برای پیوندهای آلوژنیک استفاده می‌شوند. به عبارت دیگر، سلول‌های خارجی قرار است برای مدت طولانی در بدن بیمار/انسان میزبان ساکن و زندگی کنند. در آن لحظه، چندین نگرانی ایمنی ظاهر می‌شود. مانند امکان رد ایمنی توسط میزبان گیرنده، ثبات ژنتیکی و همچنین تومورزایی احتمالی آن سلول‌ها.

عملکرد خوب تولید (GMP) - انطباق
یادآوری این نکته مهم است که WJ-MSCها، مانند سایر درمان‌های مبتنی بر سلول، محصولات زنده‌ای هستند که دائماً با محیط اطراف خود در تعامل هستند. این امر چالش‌های جدیدی را هنگام نگاه کردن از نقطه نظر صنعتی داروسازی ایجاد می‌کند. به عنوان مثال، آن‌ها را نمی‌توان قبل از استفاده استریل کرد تا از هر گونه انتقال آلودگی به بیماران محافظت شود. علاوه بر این، به منظور حفظ اثربخشی محصول سازگار، با حداقل تغییرات دسته به دسته، این نیاز به کنترل دقیق فرآیند و اجتناب از تغییرات نامطلوب در جمعیت‌های ناهمگن یا محیط‌های سلولی دارد. تولید منطبق با GMP مستلزم تکرارپذیری بالا با تمرکز بر ایمنی، کارایی و کیفیت است.
رژیم دوز
اثربخشی درمان با سلول‌های بنیادی در دیابت چند عاملی است. کارایی و نتیجه درمانی سلول‌های تزریق‌شده تا حد زیادی تحت تأثیر منبع اولیه آن سلول‌ها، تعداد سلول‌های تزریق‌شده و مسیر تزریق است. بر این اساس، در واقع بهینه سازی دوز و فرکانس سلول و همچنین بهترین مسیر زایمان برای هر شرایطی ضروری است. سلول‌های بنیادی مزانشیمی طی 2 دهه گذشته عمدتاً به صورت داخل وریدی (IV) تجویز شده اند. 

WJ-MSCها و سایر محصولات/علائم تجاری مرتبط با UC در بازار
در واقع طبق آژانس دارویی اروپا (EMA)، سلول‌های بنیادی مزانشیمی به عنوان ATMP در نظر گرفته می‌شوند که این سلول‌ها تحت دستکاری قابل‌توجهی قرار گیرند یا برای یک عملکرد ضروری متفاوت استفاده شوند. در واقع، به دلیل تنوع و پیچیدگی بیوداروهای مبتنی بر سلول، مفهوم توسعه ATMP در اتحادیه اروپا - مقررات (EC) شماره 1394/2007 دستورالعمل‌های خاصی را در مورد مجوز متمرکز، نظارت و مراقبت دارویی تعیین می‌کند، و همیشه تمرکز دقیق بر ریسک ارزیابی ایمنی کاربر نهایی را در نظر می‌گیرد. یکی از اولین تلاش‌ها برای تولید ATMP از WJ-MSCها، توسعه UCX® تولید شده توسط ECBio (آمادورا، پرتغال) بوده است. از نظر هویت سلولی، خلوص (میکروبیولوژیکی، هویت و زنده ماندن)، تومورزایی و پایداری ژنتیکی مشخص شده است.
با توجه به خواص منحصر به فرد آن‌ها، محققین معتقدند که WJ-MSCs مرزهایی در درمان سلول‌های بنیادی خواهند بود. با این حال، چندین چالش مانع از انتقال این WJ-MSCها از تحقیق به کنار تخت می‌شود. برای غلبه بر این چالش‌ها و تیز کردن این سلاح بالقوه برای نبرد با DM، به مطالعات پیش‌بالینی و بالینی به‌خوبی طراحی‌شده در مقیاس بزرگ بیشتر نیاز است.
پایان مطلب/.