به گزارش پایگاه اطلاع رسانی بنیان، سلول‌های T تنظیمی (Tregs) در پاتوفیزیولوژی و درمان بیماری‌های خودایمنی مانند دیابت نوع 1 (T1D) بسیار مرتبط شده‌اند. از آنجایی که این سلول‌ها در T1D معیوب شناخته شده‌اند، تلاش‌های اخیر گسترش و افزایش Treg در شرایط in vivo و in vivo را به عنوان وسیله‌ای برای بازگرداندن تحمل خود در این بیماری مورد بررسی قرار داده‌اند. 

سلول‌های T تنظیمی
Tregs یک زیرمجموعه تخصصی از سلول‌های CD4 + T (1-10٪) را نشان می‌دهد. پاسخ‌های ایمنی نامناسب به آنتی ژن‌های خود را سرکوب می‌کنند، مانند آنچه در T1D رخ می‌دهد. آن‌ها بر اساس بیان فاکتور رونویسی پروتئین جعبه Forkhead 3 (FOXP3) طبقه بندی می‌شوند. ترگ‌هایی که به طور اساسی FOXP3 را بیان می‌کنند (tTregs، که قبلاً به عنوان Tregs طبیعی شناخته می‌شد) از تیموس در طول انتخاب مرکزی سرچشمه می‌گیرند، در شرایط فیزیولوژیکی ظاهر می‌شوند و از قبل به شناسایی آنتی ژن خود متعهد هستند. 

سلول‌های T تنظیم کننده در دیابت نوع 1
در سال 1995، ساکاگوچی و همکاران نشان دادند که موش‌های فاقد Treg دچار خودایمنی شدید (از جمله دیابت) شدند و بازسازی Treg به‌طور مؤثری از خودایمنی به‌صورت وابسته به دوز جلوگیری کرد. در انسان، IPEX (سیستم تنظیم ایمنی پلی اندوکرینوپاتی انتروپاتی X-linked syndrome) یک اختلال ژنتیکی است که با Tregs ناکارآمد مشخص می‌شود که با چندین بیماری خودایمنی مرتبط است و اهمیت آن‌ها را در تحمل خود برجسته می‌کند. از آنجایی که T1D تظاهرات اصلی IPEX است، نقایص عمیق Tregs برای ایفای نقش حیاتی در پاتوفیزیولوژی T1D پیشنهاد می‌شود. آبشار ایمونولوژیک رویدادها در T1D از یک فرآیند 2 نقطه بازرسی پیروی می‌کند. اولین مورد شامل نفوذ سلول‌های T خودواکنشی در جزایر لانگرهانس است که معمولاً توسط مکانیسم‌های تنظیم کننده ایمنی کنترل می‌شود. 

نقش Tregs در خودایمنی پس از پیوند جزایر
نشان داده شده است که خودایمنی برای تعیین موفقیت بالینی (به عنوان مثال، استقلال انسولین، بقای پیوند) پس از IT مهم است. در حالی که بروز خودایمنی مکرر به طور کامل مورد مطالعه قرار نگرفته است (یا حتی به درستی تعریف نشده است)، مجموعه موارد منتشر شده در مورد مقایسه خودواکنشی سلولی قبل و بعد از پیوند و/یا تیتر آنتی‌بادی، خودایمنی مکرر و/یا تشدید شده را در 18.7% تا 62.5% از بیماران IT گزارش می‌کنند. این در تضاد با بروز کم عود خود ایمنی بدنبال پیوند کل پانکراس (6.6%) است. در این جمعیت بیمار، کاهش سطح آنتی بادی در 17 درصد موارد رخ می‌دهد. بار آنتی ژن بالاتر به دلیل افزایش مرگ سلولی بلافاصله پس از IT در مقایسه با بیماران پیوند پانکراس که منجر به بار آنتی ژن بالاتر می‌شود، می‌تواند این یافته‌ها را توضیح دهد. 

نقش Tregs در ایمنی 
چندین مطالعه نشان می‌دهد که نشانگرهای زیستی مرتبط با Treg با نرخ پایین‌تر رد، بهبود بقای بیمار و پیوند در پیوند عضو جامد (SOT) ارتباط دارد. یک مطالعه اخیر نشان داد که مقادیر Treg یک ساله به ویژه با بقای پیوند سانسور شده با مرگ مرتبط است. با این حال، مطالعات در جمعیت، سناریوهای بالینی، روش‌های ارزیابی Treg، بافت‌های ارزیابی‌شده و پیامدها ناهمگن هستند. علاوه بر این، OT بر اساس اندام متفاوت است. گیرندگان پیوند کبد در 22% تا 62.5% به آن دست می‌یابند، در حالی که دریافت کنندگان پیوند کلیه در 0.03% موارد، که ممکن است به ریزمحیط ایمنی هر اندام مربوط باشد. 

نقش Tregs در پیوند جزایر
علیرغم گزارش‌هایی از پیامدهای بلندمدت در فناوری اطلاعات بالینی، تنها تعداد انگشت شماری رابطه آن را با Tregs ارزیابی کرده‌اند. بزرگترین مطالعه ارزیابی Tregs در IT بالینی شامل 42 بیمار با حداکثر 2 سال پیگیری پس از IT بود و تأثیر داروهای سرکوب کننده ایمنی القایی مختلف را بر Tregs ارزیابی کرد. در این مطالعه، آلمتوزوماب به طور موقت نسبت سلول‌های FOXP3+ (70 درصد از سلول‌های CD4+ T را در یک ماه پس از پیوند) افزایش داد، که با داکلیزوماب یا گلوبولین آنتی‌تیموسیت (ATG) مشاهده نشد. متأسفانه، این افزایش با استقلال انسولین همبستگی نداشت. گزارش دیگری شامل یک بیمار زن است که پس از 2 پیوند کلیه، یک IT واحد دریافت کرده است. القاء شامل ATG + متیل پردنیزولون و به دنبال آن نگهداری با آزاتیوپرین بود که به MMF تغییر یافت. استقلال انسولین بیش از 10 سال طول کشید. در سال 11، سلول‌های CD4 + CD25 + FOXP3 + به طور قابل توجهی بالاتر از 5 کنترل سالم بود.

رویکردهایی برای گسترش سلول‌های T تنظیمی
نسبت Treg:Teff بالاتر تحمل عملیاتی را ارتقا می‌دهد. متأسفانه، سرکوب‌کننده‌های سیستم ایمنی کنونی بر روی Tregs و Teffs تأثیر می‌گذارند و نسبت Treg:Teff را حفظ می‌کنند. یک جایگزین افزایش شمارنده نسبت Treg:Teff از طریق بسط Treg است. این گسترش را می‌توان به صورت خارج از بدن یا in vivo انجام داد. اولی می‌تواند اختصاصی آنتی ژن یا غیر آنتی ژن باشد و دومی می‌تواند سیستمیک یا موضعی باشد. اگرچه به ظاهر ساده است، اما استراتژی‌های گسترش Treg در T1D و IT شواهد متناقضی به دست آورده‌اند.

گسترش Ex vivo Treg در پیوند جزایر
علیرغم داده‌های امیدوارکننده در پیوند سلول‌های بنیادی خونساز (HSCT) و SOT، و شواهد بالینی فراوان در IT که سودمندی با درمان‌های مبتنی بر Treg را نشان می‌دهد، تنها 1 کارآزمایی بالینی در حال انجام وجود دارد که ATT را در IT344460 ارزیابی می‌کند. در این مطالعه، بیماران 6 هفته پس از انفوزیون، 1 دوز از 4-6 × 106 اتولوگ ex vivo Expanded PolyTreg دریافت خواهند کرد. سرکوب سیستم ایمنی القایی با آلمتوزوماب، اتانرسپت و آناکینرا، و سرکوب ایمنی نگهدارنده با دوز کم تاکرولیموس + سیرولیموس نشان داده خواهد شد. این مطالعه می‌تواند اطلاعات حیاتی در مورد اینکه چگونه Tregs هر دو سیستم ایمنی و خود ایمنی را در یک بیمار تعدیل می‌کند، ارائه دهد. نتایج حاصل از این مطالعه در انتظار است و انتظار می‌رود که بیشتر به درک ما از درمان‌های مبتنی بر Treg در فناوری اطلاعات کمک کند.
توسعه In vivo Treg
بسیاری از مداخلات در مدل‌های بالینی، گسترش واضح Treg در داخل بدن و متعاقباً پیشگیری، تأخیر و حتی معکوس کردن T1D را امکان پذیر کرده‌اند. به طور مشابه، شواهد پیش بالینی در فناوری اطلاعات نشان می‌دهد که گسترش Treg در داخل بدن، بقای طولانی‌مدت و گاهی نامحدود پیوند را ممکن می‌سازد. با این حال، ترجمه بالینی توسط گسترش کمتر از حد مطلوب Treg، استراتژی‌های دوز دست و پا گیر، اثرات نامطلوب و پیامدهای نامطلوب ناشی از استراتژی‌های سرکوب سیستم ایمنی همزمان با مشکل مواجه شده است. 

توسعه In vivo Treg در T1D
تلاش‌های بالینی برای جلوگیری، به تاخیر انداختن یا معکوس کردن T1D شامل رویکردهایی مانند سرکوب سیستم ایمنی معمولی (یعنی ضد سرکوب‌کننده‌های ایمنی القایی و نگهدارنده)، HSCT، تعدیل ایمنی مبتنی بر آنتی‌ژن جزایر، واکسیناسیون BCG است. 

آیا سلول‌های T تنظیمی ایمن هستند؟
درمان‌های مبتنی بر Treg ایمنی حین عمل و عوارض کم را در کارآزمایی‌های بالینی نشان داده‌اند. مطالعه ONE حتی عوارض عفونی کمتری را با درمان‌های مبتنی بر Treg در مقایسه با گروه کنترل پیدا کرد. با این حال، تحمل با واسطه Treg به پایداری فنوتیپ متکی است و نگرانی‌هایی در مورد پتانسیل آن‌ها برای تبدیل به Teffهای بیماری‌زا در بافت‌های التهابی قوی و غنی از سیتوکین ایجاد شده است. این Teff های بیماری زا ("Tregs سابق") می‌توانند پاسخ‌های ایمنی را تشدید کنند. بنابراین، زمان بهینه برای مداخلات باید همیشه زمینه التهابی را در نظر بگیرد. در واقع، مطالعات پیش بالینی و بالینی نشان می‌دهد که تحمل عملیاتی زمانی حاصل می‌شود که ATT پس از کاهش التهاب مربوط به جراحی انجام شود. به طور مشابه، در مدل‌های پیش بالینی IT، گسترش in vivo Treg قبل از پیوند منجر به بقای نامحدود پیوند می‌شود، در حالی که گسترش همزمان in vivo چنین نیست.
در دهه‌های گذشته، یک چارچوب جامع پیرامون بسیاری از جنبه‌های عملکرد Treg در سلامت و بیماری در حال تکامل بوده است. مطالعات پیش بالینی در T1D و IT نتایج امیدوارکننده‌ای را با درمان‌های مبتنی بر Treg نشان می‌دهد و گزارش‌های مربوط به برگشت طولانی‌مدت دیابت و تحمل عملیاتی بسیار مکرر است. در کلینیک، درمان‌های مبتنی بر Treg ثابت کرده‌اند که ایمن هستند. با این حال، کارآزمایی‌های بالینی طولانی‌مدت، چند مرکزی و با توان کافی هنوز مورد نیاز است تا کارایی آن‌ها را از نظر پیامدهای مرتبط بالینی و بیمار محور مشخص کند. فناوری اطلاعات در بسیاری از کشورها یک روش آزمایشی است. بنابراین، شواهد حمایت کننده از نقش Tregs در این سناریو عمدتاً از سایر زمینه ها (به عنوان مثال، HSCT و SOT) استنتاج شده است.
پایان مطلب/.