به گزارش پایگاه اطلاع رسانی بنیان، اکثر سرطان‌ها آنیوپلوئیدی را نشان می‌دهند، اما اهمیت عملکردی آن در توسعه تومور هنوز بحث برانگیز است. ولی خوب می‌دانیم که آنیوپلوئیدی یکی از مشخصه‌های سرطان است، ولی چرا هنوز درک ما از نقش آن در شروع و پیشرفت سرطان محدود است. در همین راستا مطالعه‌ای جدید Yale نشان می‌دهد سلول‌های سرطانی با کروموزوم‌های اضافی، برای رشد تومور به آن کروموزوم‌ها وابسته هستند و حذف آنها از تشکیل تومور توسط سلول‌ها جلوگیری می‌کند. به گفته محققان، این یافته‌ها نشان می‌دهد که هدف قرار دادن انتخابی کروموزوم‌های اضافی ممکن است مسیر جدیدی را برای درمان سرطان ارائه دهد. نتایج این مطالعه در مجله Science منتشر شد.

کروموزوم‌های اضافی یا آنوپلوئیدی

سلول‌های انسانی معمولاً 23 جفت کروموزوم دارند. کروموزوم های اضافی یک ناهنجاری است که به آن آنوپلوئیدی معروف است. جیسون شلتزر، استادیار جراحی در دانشکده پزشکی ییل و نویسنده ارشد این مطالعه، می‌گوید: «برای مثال، اگر به پوست نرمال یا بافت طبیعی ریه نگاه کنید، 99.9 درصد از سلول‌ها تعداد کروموزوم‌های مناسبی خواهند داشت. ولی حدود 90 درصد تومورها دارای سلول‌های سرطانی با کروموزوم‌های اضافی یا مفقود هستند ( پدیده‌ای به نام آنیوپلوئیدی). شواهد نشان داده است که آنیوپلوئیدی از نظر فیزیولوژیکی با استرس شدید سلولی مرتبط است، اما به طور متناقضی از پیشرفت تومور حمایت می‌کند.  علیرغم این فراوانی، دانشمندان برای درک اینکه آیا آنیوپلوئیدی برای سلول‌های سرطانی مضر است یا مفید تاکنون تلاش زیادی کرده اند و بیش از 100 سال است که می‌دانیم تقریباً همه سرطان‌ها آنیوپلوئید هستند. با این حال، هنوز مشخص نشده است که کروموزوم‌های اضافی چه نقشی در سرطان دارند ، به عنوان مثال، آیا آنها باعث سرطان می‌شوند یا توسط آن ایجاد می‌شوند.

چه زمانی آنئوپلوئیدی ایجاد می‌شود؟

اکثر سلول های بدن ما دارای 46 کروموزوم هستند. هنگامی که یک سلول آماده تقسیم می‌شود، از هر کروموزوم یک کپی می‌سازد. سپس کروموزوم‌ها جفت می‌شوند و به طور مساوی بین دو سلول حاصل تقسیم می‌شوند. اما گاهی اوقات وقتی سلول‌ها - به‌ویژه سلول‌های سرطانی - تقسیم می‌شوند، جفت‌های کروموزوم به‌طور نابرابر از هم جدا می‌شوند و یک سلول با کروموزوم‌های بیشتری نسبت به دیگری باقی می‌ماند. آنئوپلوئیدی حاصل از این امر عموماً سلول‌ها را خراب می‌کند و باعث ایجاد مشکلات گسترده در متابولیسم، تولید پروتئین و رشد می‌شود. بنابراین این امر در ایجاد سرطان بسیار شایع است.

حذف کروموزوم‌ها با تکنیک مهندسی ژن CRISPR

شلتزر که محققی در مرکز سرطان ییل است، می‌گوید: "برای مدت طولانی، ما می‌توانستیم آنئوپلوئیدی را مشاهده کنیم، اما آن را دستکاری نکردیم. ما ابزار مناسبی نداشتیم." اما در این مطالعه، ما از تکنیک مهندسی ژن CRISPR برای توسعه یک رویکرد جدید برای حذف کل کروموزوم‌ها از سلول‌های سرطانی استفاده کردیم، که یک پیشرفت فنی مهم است. توانایی دستکاری کروموزوم‌های آنیوپلوئید به این روش منجر به درک بیشتر چگونه کار می‌کنند."این مطالعه توسط اعضای سابق آزمایشگاه، Vishruth Girish، که اکنون M.D.-Ph.D. دانشجوی دانشکده پزشکی جانز هاپکینز، و اسد لاکانی، که اکنون محقق فوق دکتری در آزمایشگاه Cold Spring Harbor است انجام شده است.

 CRISPR Targetingبافت سرطان

محققان با استفاده از این رویکرد جدید توسعه یافته خود - که آنها آن را بازیابی دیزومی در سلول‌های آنیوپلوئید با استفاده از CRISPR Targeting یا ReDACT نامیدند، آنیوپلوئیدی را در ملانوم، سرطان معده و رده‌های سلولی تخمدان مورد هدف قرار دادند. به طور خاص، آنها یک کپی سوم ناهنجار از یک بخش طولانی (همچنین به عنوان "بازوی q" - کروموزوم 1 را که در چندین نوع سرطان یافت می‌شد) که با پیشرفت بیماری و توسعه مراحل اولیه توده سرطانی نیز مرتبط بود را حذف کردند.

سلول‌های سرطانی به آنیوپلوئیدی بودن وابسته‌اند

شلتزر می‌گوید: «زمانی که ما آنیوپلوئیدی را از ژنوم این سلول‌های سرطانی حذف کردیم، پتانسیل بدخیم شدن آن سلول‌ها را به خطر افتاد و آنها توانایی خود را برای تشکیل تومور از دست دادند. بر اساس این یافته، محققان پیشنهاد کردند که سلول‌های سرطانی ممکن است «اعتیاد به آنیوپلوئیدی» داشته باشند - نامی که به تحقیقات قبلی اشاره می‌کند که کشف کرده بود از بین بردن انکوژن‌ها، که می‌توانند سلول را به سلول سرطانی تبدیل کنند، توانایی‌های تومورسازی سرطان‌ها را مختل می‌کند. این یافته منجر به مدلی از رشد سرطان به نام «اعتیاد به انکوژن» شد.

چگونه یک کپی اضافی از کروموزوم باعث افزایش سرطان می‌شود؟

محققان هنگام بررسی این موضوع که چگونه یک کپی اضافی از کروموزوم 1q ممکن است باعث افزایش سرطان شود، دریافتند که بیان بیش از حد چندین ژن در زمان رشد سلول‌های سرطانی به تحریک بیشتر این رشد مشاهده شدند(زیرا آنها به جای دو کروموزوم معمولی روی سه کروموزوم کدگذاری شده بودند).بنابراین این بیان بیش از حد برخی از ژن‌ها بود که محققان را به آسیب پذیر بودن این دلیل برای هدف قرار دادن سرطان‌ها با آنیوپلوئیدی بودن آنها درنظر گرفتند.

معرفی ژنی به نام UCK2

تحقیقات قبلی نشان داده است که یک ژن رمزگذاری شده روی کروموزوم 1، به نام UCK2، برای فعال کردن داروهای خاص مورد نیاز است. در مطالعه جدید، شلتزر و همکارانش دریافتند که سلول‌های دارای یک نسخه اضافی از کروموزوم 1 به دلیل بیان بیش از حد UCK2 نسبت به سلول‌هایی که تنها دو نسخه دارند، به این داروها حساس‌تر هستند. علاوه بر این، آنها مشاهده کردند که این حساسیت به این معنی است که داروها می‌توانند تکامل سلولی را به دور از آنئوپلوئیدی هدایت کنند و به جمعیت سلولی با تعداد کروموزوم طبیعی و بنابراین پتانسیل کمتری برای سرطانی شدن اجازه دهند.

 بکارگیری داروهای وابسته به UCK2

هنگامی که محققان مخلوطی با 20 درصد سلول‌های آنیوپلوئید و 80 درصد سلول‌های طبیعی ایجاد کردند، سلول‌های آنیوپلوئیدی کار را به دست گرفتند: پس از 9 روز، آنها 75 درصد از مخلوط را تشکیل دادند. اما زمانی که محققان مخلوط 20 درصد آنیوپلوئید را در معرض یکی از داروهای وابسته به UCK2 قرار دادند، سلول‌های آنیوپلوئید تنها 4 درصد از ترکیب را نه روز بعد تشکیل دادند.

هدف قرار دادن سرطان

شلتزر گفت: "این به ما گفت که آنیوپلوئیدی به طور بالقوه می‌تواند به عنوان یک هدف درمانی برای سرطان عمل کند." زیرا تقریباً همه سرطان‌ها آنیوپلوئید هستند، بنابراین اگر راهی برای هدف‌گیری انتخابی آن سلول‌های آنیوپلوئیدی دارید، از نظر تئوری می‌تواند راه خوبی برای هدف قرار دادن سرطان باشد و در عین حال کمترین تأثیر را بر بافت‌های طبیعی و غیر سرطانی داشته باشد.» قبل از اینکه این رویکرد در یک کارآزمایی بالینی آزمایش شود، باید تحقیقات بیشتری انجام شود. اما شلتزر قصد دارد این کار را به مدل‌های حیوانی منتقل کند، داروهای اضافی و سایر آنیوپلوئیدی‌ها را ارزیابی کند و با شرکت‌های داروسازی همکاری کند تا به سمت آزمایش‌های بالینی پیش برود. شلتزر گفت: ما به ترجمه بالینی بسیار علاقه مندیم. بنابراین ما به این فکر می‌کنیم که چگونه اکتشافات خود را در جهت درمانی گسترش دهیم.

پایان مطلب/.