به گزارش پایگاه اطلاع رسانی بنیان، پلی فنول‌ها متابولیت‌های ثانویه با منشاء گیاهی هستند و نشان داده شده است که دارای طیف گسترده‌ای از مزایای درمانی هستند. آن‌ها همچنین به عنوان تنظیم کننده اتوفاژی، التهاب و تخریب عصبی گزارش شده‌اند. مسیر اتوفاژی در تخریب اندامک‌های قدیمی، پروتئین‌ها و سایر ضایعات سلولی حیاتی است. بی نظمی اتوفاژی باعث پروتئینوپاتی، اختلال عملکرد میتوکندری و التهاب عصبی می‌شود و در نتیجه به تخریب عصبی کمک می‌کند. 
جذب، توزیع، متابولیسم و دفع (ADME) پلی فنل‌ها
به طور کلی، پلی فنل‌ها به دلیل متابولیسم بالا، تعامل با میکرو فلور روده و ماتریس‌های غذایی، فراهمی زیستی خوراکی ضعیفی دارند. در ابتدا، آن‌ها در روده کوچک جذب شده و توسط واکنش دکونژوگاسیون و دگلیکوزیلاسیون متابولیزه می‌شوند. پس از جذب، پیچیدگی کمتری پیدا می‌کنند و تحت تبدیل فاز I (اکسیداسیون، احیا و هیدرولیز) و فاز II (کونژوگاسیون) در انتروسیت‌ها قرار می‌گیرند. این منجر به تشکیل متابولیت‌های کونژوگه محلول در آب (مشتقات گلوکورونید، متیل و سولفات) می‌شود که در گردش خون سیستمیک آزاد می‌شوند. پلی فنول‌ها از دو راه ادرار و صفراوی دفع می‌شوند. به طور خاص تر، حذف صفراوی پلی فنل‌ها زمانی اتفاق می‌افتد که متابولیت بزرگ و به طور گسترده‌ای کونژوگه وجود داشته باشد، در حالی که در ادرار، کونژوگه‌های کوچک مانند مونو سولفات‌ها دفع می‌شوند.
مشخصات سمیت پلی فنول‌ها
داده‌ها نشان می‌دهد که برخی از پلی فنول‌ها سمیت بالقوه‌ای را در غلظت‌های بالا نشان می‌دهند. برای مثال، غلظت بالایی از کاتچین‌ها برای القای آسیب DNA در سلول‌های طحال موش و عصاره انگور در غلظت‌های 75 تا 300 میکروگرم بر میلی‌لیتر، تبادل کروماتید خواهر ناشی از میتومایسین C را در لنفوسیت‌های خون محیطی انسان ارتقا داد. یک مطالعه سمیت مقایسه‌ای روی کورستین، EGCG و گلیکوزید سیانیدین 3 نشان داد که کورستین باعث اختلال در سد خونی مغز و سمیت عصبی می‌شود. پلی فنول‌های چای سبز، هنگامی که در دوزهای بالا به موش‌ها داده می‌شود، کولیت و سرطان روده بزرگ را بدتر می‌کند و باعث اختلال در عملکرد کلیه و کبد می‌شود. علاوه بر این، در دوزهای بالاتر، نشان داده شده است که چندین پلی فنل باعث جهش زایی یا ایجاد اثرات ژنوتوکسیک و سرطان زا می‌شوند. این به طور بالقوه می‌تواند به ساختار شیمیایی آن‌ها و متابولیت‌هایی که پس از تخریب تشکیل می‌شوند نسبت داده شود. از این رو، تحقیقات بیشتری برای تعیین واضح مشخصات سمیت پلی فنل‌ها مورد نیاز است.
اتوفاژی و بیماری‌های عصبی
اتوفاژی یک مکانیسم حفاظتی است، زیرا پروتئین‌های قدیمی، اندامک‌ها و مواد سمی را حذف می‌کند و همچنین محصولات تخریب‌شده را که به عنوان منبع انرژی در مسیرهای آنابولیک استفاده می‌شود، مجدداً پردازش می‌کند. اتوفاژی بین سلول‌های یوکاریوتی و سلول‌های پستانداران متفاوت است. در مورد یوکاریوت‌ها، پروتئین‌ها توسط دو سیستم تجزیه می‌شوند: سیستم یوبیکوئیتین-پروتئازوم و ماکرو اتوفاژی. در پستانداران سه نوع است: ماکرو اتوفاژی، اتوفاژی با واسطه چاپرون (CMA) و میکرو اتوفاژی. عمدتاً تخریب پروتئین‌های نادرست تا شده از طریق ماکرو اتوفاژی در انسان اتفاق می‌افتد. ماکرو اتوفاژی در سه مرحله به نام شار اتوفاژیک اجرا می‌شود: تشکیل اتوفاگوزوم، شناسایی بستر و قاچاق و تخریب اتوفاگوزوم. محرک‌هایی مانند پیری سلولی، pH، جهش‌های ژنتیکی، استرس اکسیداتیو ناشی از سمیت برانگیختگی، تا شدن اشتباه پروتئین بومی و به دنبال آن فعال‌سازی ایمنی و قدرت یونی، ترکیب پروتئین‌ها را تغییر می‌دهند. مسیر اتوفاژی ابتدا توسط فسفاتیدیل اینوزیتول 3-کیناز (PI3K) همراه با کمپلکس ULK تنظیم می‌شود و با بیان beclin-1 و AMPK و سرکوب mTOR شروع به تشکیل فاگوفور می‌کند. علاوه بر این، تشکیل فاگوزوم‌ها توسط دو مسیر، پروتئین مرتبط با میکروتوبول 1 زنجیره سبک 3 (LC3) و Atg5-12 تکمیل می‌شود.
بیماری آلزایمر (AD)
بیماری آلزایمر عمدتاً با وجود پلاک‌های آمیلوئید بتا و گره‌های عصبی فیبریلاری در مغز مشخص می‌شود و مسئول از دست دادن حافظه است. در AD، تجمع آمیلوئید-β در خارج از سلول (خارج سلولی)، که از یک پروتئین پیش ساز آمیلوئید از طریق عملکرد متوالی دو پروتئاز β و γ سکرتاز به دست می‌آید، رخ می‌دهد. الیگومرهای پپتید آمیلوئید بتا باعث اختلال در تنظیم کلسیم، اختلال عملکرد میتوکندری و واکنش‌های التهابی می‌شوند. این فرآیندها باعث افزایش سمیت سلولی الیگومرهای Aβ و آزادسازی سیتوکروم c می‌شود که باعث تخریب عصبی می‌شود. علاوه بر این، تجمع پروتئین‌های تاو فسفریله در نورون‌ها (داخل سلولی) باعث تخریب آکسون و اختلال عملکرد سیناپسی می‌شود.
بیماری پارکینسون (PD)
تجمع α-سینوکلئین (SNCA) به شکل اجسام لویی در مغز به دلیل بیان بیش از حد مکانیسم‌های رونویسی و پس از رونویسی و کاهش تخریب α-سینوکلئین از طریق اختلال عملکرد پروتئازومی و لیزوزومی، مشخصه اصلی پاتولوژیک PD است. SNCA دیوبیکویتین شده توسط اتوفاژی تجزیه می‌شود و SNCA مونوبیکویتین شده توسط سیستم پروتئازومی حذف می‌شود. پروتئین SNCA بومی توسط CMA توسط پروتئازها با کمک پروتئین چاپرون HSC70 در غشای لیزوزومی تجزیه می‌شود. جدای از تخریب SNCA، مسیر اتوفاژی نیز در گردش میتوکندری دخیل است. بنابراین، بی نظمی دینامیک میتوکندریایی نیز منجر به بیماری پارکینسون می‌شود. از سوی دیگر، مشخص شد که پارکین میتوفاژی را هنگامی که میتوکندری‌های آسیب دیده تحت یک فرآیند اتوفاژی ماکرو قرار می‌گیرند، تسهیل می‌کند.
بیماری هانتینگتون (HD)
بیماری هانتینگتون یک بیماری اتوزومال غالب است که در اثر جهش در پروتئین HTT ایجاد می‌شود و این پروتئین‌های جهش‌یافته، توده‌های سیتوپلاسمی دور هسته‌ای و انکلوزیون‌های درون سلولی را تشکیل می‌دهند که معمولاً از طریق فرآیند اتوفاژی حذف می‌شوند. لوله پلی گلوتامین منبسط شده (پلی کیو) موجود در پروتئین هانتینگتون باعث تجمع پروتئین می‌شود. پروتئین جهش یافته تجمع یافته برای جمعیت عصبی خاصی در مخطط و قشر سیتوتوکسیک است و باعث سمیت عصبی می‌شود. در بیماری هانتینگتون، پروتئین اتصال PIP3 مرتبط با پروتئین FYVE (Alfy/Wdfy3) پروتئین آداپتور مورد نیاز برای تخریب HTT جهش یافته است. بی نظمی ماکرو اتوفاژی منجر به پاتوژنز HD، به ویژه توانایی واکوئل‌های اتوفاژیک در تشخیص محموله‌های سیتوزولی می‌شود. در بیماران HD، تجمع HTT جهش یافته بکلین-1 سیتوزولی را جذب می‌کند که منجر به اختلال اتوفاژی با واسطه کمپلکس بکلین-1 می‌شود که منجر به سمیت عصبی می‌شود.
اسکلروز جانبی آمیوتروفیک (ALS)
ALS یک بیماری نورون حرکتی است که با از دست دادن انتخابی نورون‌های فوقانی و تحتانی مغز و نخاع مشخص می‌شود. تجمع پروتئین‌های سوپراکسید دیسموتاز-1 (SOD1) و پروتئین‌های متصل شونده به DNA 43 (TDP-43) به دلیل اختلال در تنظیم فرآیند اتوفاژی در بیماران مبتلا به ALS و همچنین در مدل‌های حیوانی مشاهده شده است. نمونه‌های مغز و نخاع پس از مرگ از افراد مبتلا به ALS وجود قطعات هیپرفسفریله و یوبی‌کوئیتین شده پروتئین TDP-43 را نشان داده‌اند. در یک مطالعه بالینی، نورون‌های حرکتی نخاع سطوح استرس شبکه آندوپلاسمی (ER-stress) و پروتئین‌های مرتبط با استرس Er-stress را افزایش داده‌اند. همچنین در ALS، تجمع سایر پروتئین‌ها مانند SOD-1، FUS و pNFH گزارش شده است. در یک مدل موش تراریخته ALS، یک پروتئین شوک حرارتی کوچک B8 یافت شد که تجمع SOD1 جهش یافته را با افزایش حلالیت و پاکسازی SOD-1 جهش یافته از طریق افزایش اتوفاژی بدون تأثیر بر گردش SOD1 نوع وحشی کاهش می‌دهد. 
مولتیپل اسکلروزیس (MS)
مولتیپل اسکلروزیس یک اختلال خود ایمنی است که شامل از دست دادن نورون، دمیلینه شدن و التهاب عصبی مزمن است. به غیر از پاکسازی پروتئین‌ها، اتوفاژی نقش مهمی در پاسخ ذاتی و تطبیقی دارد. اتوفاژی نقش مهمی در تنظیم پاسخ‌های پیش التهابی از طریق تعامل با NFκB ایفا می‌کند. محاصره اتوفاژی محیط پیش التهابی را افزایش می‌دهد. بنابراین، اختلال اتوفاژی پاسخ التهابی را طولانی‌تر می‌کند، که بیشتر منجر به بیماری خودایمنی مانند MS می‌شود. نمونه‌های خون به دست آمده از بیماران ام اس نشان داد که ژن‌های متعدد ATG در فرآیند اتوفاژی نقش دارند. مایع مغزی نخاعی بیماران ام اس در مقایسه با افراد سالم، سطوح Atg5 و پارکین تنظیم شده را نشان داد. در بیماران مزمن ام اس، یک بررسی فراساختاری وجود وزیکول‌های سیناپسی حاوی اتوفاگوزوم‌ها را در هسته دندانه دار نشان داد که نشان دهنده نقش مشارکتی فرآیند اتوفاژی در پاتوژنز MS است.
در این بررسی، نقش پلی‌فنول‌ها را در تنظیم اتوفاژی در بیماری‌های نورودژنراتیو مختلف مانند AD، PD، HD و ALS مشخص شد. شواهد حاصل از مطالعات پیش بالینی و بالینی نشان داده است که پلی فنول‌ها توانایی تنظیم اتوفاژی را با تعدیل پروتئین‌های کلیدی اتوفاژی مانند beclin-1، LC3 I و II و p62 دارند و همچنین از طریق مسیرهای mTOR، AMPK، SIRT-1 و ERK عمل می‌کنند. علاوه بر این، شواهد نشان می‌دهد که بهبود فرآیندهای اتوفاژی توسط پلی‌فنول‌ها، التهاب عصبی و استرس اکسیداتیو را سرکوب می‌کند و عملکرد حرکتی و حافظه را در بیماری‌های تخریب‌کننده عصبی بهبود می‌بخشد. با این حال، مطالعات بیشتری برای حمایت از استفاده از پلی فنل‌ها به عنوان مکمل در تعدیل اتوفاژی و پروتئینوپاتی و جزئیات در مورد تعامل آن‌ها با پروتئین های اتوفاژی ضروری است.
پایان مطلب/