به گزارش پایگاه اطلاع رسانی بنیان، یکی از علل اصلی مرگ و میر در سراسر جهان، چه در مردان و چه در زنان، سرطان است. علیرغم پیشرفت چشمگیر در استراتژی‌های درمانی، ظهور اجتناب ناپذیر مقاومت دارویی موفقیت را محدود می‌کند و مانع از نتیجه درمانی می‌شود. مقاومت درونی و اکتسابی مکانیسم‌های رایجی هستند که مسئول عود سرطان هستند. عوامل متعددی از جمله موانع فیزیکی، ریزمحیط تومور (TME)، ناهمگنی، تغییرات ژنتیکی و اپی ژنتیکی، سیستم ایمنی، بار تومور، سینتیک رشد و اهداف غیرقابل درمان، به طور اساسی تومورزایی و مقاومت را تنظیم می‌کنند. 
مقاومت دارویی در سرطان
درمان سرطان، در ابتدایی ترین شکل خود، شامل درمانی است که علیه گروهی از سلول‌های سرطانی واقع در یک محیط میزبان خاص عمل می‌کند. دامنه پاسخ‌های بالینی ناشی از کیفیت‌های دارویی درمان، و همچنین ویژگی‌های مولکولی و فیزیکی درونی و اکتسابی سلول‌های سرطانی و عوامل محیطی خارجی است. بسیاری از مطالعات بر تفاوت‌های بین مقاومت دارویی سرطان درونی و اکتسابی متمرکز شده‌اند. با این حال، انواع مکانیسم‌های همپوشانی نیز می‌تواند عوامل کمک کننده باشد. 
مقاومت درونی دارویی
مقاومت طبیعی که قبل از قرار گرفتن بیمار در معرض داروها ایجاد می‌شود، معمولاً به عنوان مقاومت درونی شناخته می‌شود و می‌تواند بر اثربخشی درمان تأثیر بگذارد. دومی می‌تواند توسط چندین عامل ایجاد شود، مانند افزایش ظرفیت ترمیم DNA، متابولیسم دارو تغییر یافته، اهداف دارویی جهش یافته یا تغییر یافته، کاهش تجمع دارو و سیگنال‌های مرگ سلولی غیرفعال شده. سلول‌های بنیادی سرطانی (CSCs) مقاومت دارویی نشان می‌دهند زیرا انتقال‌دهنده‌های کاست اتصال آدنوزین تری فسفات (ATP) را بیش از حد بیان می‌کنند. از طریق ژن‌های تنظیمی خاص، FOXM1، یک فاکتور رونویسی خاص برای تکثیر سلولی، انتقال بین فازهای چرخه سلولی G1/S و G2/M را کنترل می‌کند. علاوه بر این، یک انکوژن است که باعث گسترش و تکثیر سلول‌های سرطانی می‌شود. از طریق بیان ABCC5 (عضو 5 زیرخانواده کاست اتصال ATP)، بیان بیش از حد FOXM1 باعث مقاومت پاکلی تاکسل در کارسینوم نازوفارنکس می‌شود. 
مقاومت دارویی اکتسابی
کاهش تدریجی توانایی دارو برای درمان سرطان پس از درمان می‌تواند نشان دهنده مقاومت اکتسابی باشد. تعدادی از عوامل می‌توانند به مقاومت اکتسابی کمک کنند، از جمله تغییرات در TME پس از درمان از طریق مکانیسم‌های مختلف، مانند pH پایین، هیپوکسی، جابجایی و قطبش در جمعیت سلول‌های ایمنی، اگزوزوم‌ها، ترشحات مختلف، ناهنجاری‌های عروقی و عوامل محلول ناشی از استروما. ارتباطات سیگنالینگ پاراکرین بین سلول‌های استرومایی و تومور، جهش‌ها یا سطوح تغییر یافته بیان هدف دارو و فعال‌سازی پروتوآنکوژن دوم که به ژن محرک تبدیل می‌شود، نیز می‌تواند به مقاومت دارویی اکتسابی کمک کند. داروهای هدفمند تغییرات ظریف تری ایجاد می‌کنند که می‌تواند به عنوان مقاومت اکتسابی پس از قرار گرفتن در معرض مکرر یا پاسخ های تطبیقی اولیه طبقه بندی شود.
متابولیسم داروی اصلاح شده
پس از مصرف، داروها از نظر بیوشیمیایی توسط آنزیم‌های متابولیسم دارو تبدیل می‌شوند. فعال سازی متابولیک برای بسیاری از داروهای ضد سرطان لازم است تا مکانیسم اثر خود را انجام دهند. این آنزیم‌ها با فعال‌سازی و غیرفعال شدن دارو در سلول‌های سرطانی، از جمله ابرخانواده یوریدین دی فسفوگلوکرونوزیل ترانسفراز (UGT)، سوپرخانواده گلوتاتیون S-ترانسفراز (GST) و سیستم سیتوکروم P450 (CYP) مرتبط هستند. تغییر در CYP ممکن است ظرفیت این پروتئین‌ها را برای متابولیسم دارو تغییر دهد و منجر به افزایش زیادی در آزادسازی دارو و تغییر در نحوه تجزیه دارو شود. در نتیجه، غلظت داروهای داخل توموری بیمار کاهش می‌یابد و درمان اثربخشی خود را از دست می‌دهد. 
اصلاحات اپی ژنتیک
سرنوشت سلولی و منشأ بیماری زایی تا حد زیادی تحت تأثیر اپی ژنتیک است. به نظر می‌رسد که ناهمگنی غیر ژنتیکی به توسعه سلول‌های سرطان زا و/یا مقاومت در برابر درمان کمک می‌کند. اختلال در بیان ژن ناشی از تغییرات اپی ژنتیکی است که برای چندین تقسیم سلولی ادامه دارد و در نهایت منجر به ناهمگنی غیر ژنتیکی و مقاومت درمانی می‌شود. توسعه مقاومت شیمیایی در سرطان توسط تغییرات اپی ژنتیکی که با اصلاح هیستون، متیلاسیون DNA، بازسازی کروماتین و تغییرات مرتبط با RNA غیر کدکننده (ncRNAs) مرتبط است، تقویت می‌شود. شواهد انباشته نشان می‌دهد که تغییرات اپی ژنتیکی به توسعه مکانیسم‌های مقاومتی مختلف، مانند بهبود ترمیم DNA، افزایش جریان دارو و آپوپتوز معیوب کمک می‌کند. 
میکرومحیط تومور
سلول‌های سرطانی، سلول‌های استرومایی، ECM، عروق خونی و لنفاوی، سلول‌های ایمنی، رشته‌های عصبی، مولکول‌های سیگنال دهنده و اجزای سلولی مرتبط TME را تشکیل می‌دهند. سلول‌های سرطانی برای حمایت از ظهور علائم سرطان، واکنش به تحریک، استرس داخلی یا خارجی و درمان و در نهایت حمایت از بقا، رشد، رگ‌زایی، مهاجرت، تهاجم و فرار ایمنی و همچنین مقاومت دارویی این موارد توسط سلول‌های سرطانی ساخته شده و دستور داده می‌شود. TME شامل سلول‌های سرکوبگر مشتق از میلوئید (MDSCs)، ماست سل‌ها، CAFs، TAMs، سلول‌های اندوتلیال عروقی، سلول‌های چربی، پری سیت‌ها، نوتروفیل‌های مرتبط با تومور، سلول‌های دندریتیک و گرانولوسیت‌ها می‌باشد. 
مقاومت چند دارویی
MDR یک مشکل شایع در بیماران سرطانی است که تحت شیمی درمانی طولانی مدت قرار می‌گیرند و علت اصلی مرگ است. برخی از تومورهایی که به یک نوع دارو مقاوم می‌شوند، به داروهای مختلف نیز مقاوم هستند، علی‌رغم این واقعیت که ممکن است حالت‌های عمل متفاوتی نسبت به درمان اولیه داشته باشند. در واقع، مقاومت متقاطع به انواع داروهای ضد سرطان با ویژگی‌های ساختاری و عملکردی منحصربه‌فرد، مشخصه فنوتیپ MDR است. تغییرات ژنتیکی و تداخلات دارو و دارو نمونه‌هایی از عناصر کمک کننده میزبان هستند. انواع ژنتیکی مانند پلی‌مورفیسم‌های تک نوکلئوتیدی (SNPs)، تغییرات تعداد کپی، درج‌ها، حذف‌ها و تکرارها در ژن‌های کدکننده اهداف دارو، تعمیر DNA، کنترل چرخه سلولی، جریان دارو و آنزیم‌هایی که به متابولیسم دارو مرتبط هستند، می‌توانند بر کارایی دارو تأثیر بگذارند.
مسیرهای سیگنال دهی تغییر یافته که در مقاومت دارویی در برابر سرطان نقش دارند
مسیر Wnt/β-Catenin
کشف شده است که EMT و مقاومت به داروهای شیمی درمانی در سلول‌های سرطانی به فاکتور رونویسی انگشت روی، ژن آدنوم پلئومورفیک مانند-2 (PLAGL2) بستگی دارد. اخیراً نشان داده شده است که از طریق فعال شدن مسیر سیگنالینگ Wnt/β-catenin، PLAGL2 مقاومت آدریامایسین و تهاجمی سلول‌ها را در سرطان سینه تشویق می‌کند. مطالعه اخیر روی سرطان ریه انتقالی سنگفرشی نشان داد که سیگنال دهی Wnt ممکن است در افزایش تمایز آدنو به سنگفرشی (AST) نقش داشته باشد. به عنوان مثال، تنظیم مثبت مسیر Wnt در سرطان ریه انتقالی به دنبال مقاومت به osimertinib تشخیص داده شد. تحقیقات مختلف نقش مهمی را که AST در ایجاد مقاومت به درمان هدفمند مولکولی در سرطان ریه ایفا کرده است، نشان داده است. 
مسیر سیگنالینگ JAK/STAT
کشف شد که miR-106a-3p یک oncomiR در سرطان معده است که مقاومت آپاتینیب را به دلیل بیان بیش از حد پروتئین‌های JAK2/STAT3 و سیگنال دهی آن‌ها ایجاد می‌کند. علاوه بر این، از طریق مسیرهای PTEN/Akt/SMAD2 و RAS/MEK/FOS MAPK/Akt، آندئوکسی ریبونوکلئاز apurinic/apyrimidinic 1 (APEX1)/miR-27a-5p به مقاومت به دوکسوروبیسین در سلول‌های سرطانی معده کمک کرد. اخیراً کشف شده است که سلول‌های لوسمی میلوئیدی مزمن (CML) با مقدار بالایی از آنژیوپویتین-1 درون سلولی (iANG-1) به داساتینیب، نیلوتینیب، ایماتینیب و سایر TKIs مقاوم هستند. علاوه بر این، یک مکانیسم منحصر به فرد مقاوم در برابر دارو در CML با افزایش قابل توجه محور p-SRC/p-STAT5 توسط iANG-1 نشان داده شد.
مسیر PI3K/Akt/mTOR
پروپروتئین کانورتاز سوبتیلیسین/ککسین نوع 9 (PCSK9)، یک آنزیم حیاتی برای پاسخ‌های ایمنی ضد توموری، همچنین با سرکوب PTEN، Akt را فعال کرد که باعث ایجاد مقاومت در برابر سورافنیب در HCC شد. علاوه بر این، رونوشت مونتاژ paraspeckle هسته‌ای 1 (NEAT1)، که یک lncRNA است، مسیر c-MET/Akt را از طریق miR-335 در سلول‌های HCC فعال کرد و منجر به مقاومت به سورافنیب شد. اخیراً مشخص شده است که در رده‌های سلولی HCC و هپاتوم نر، محور NEAT1v1-سوپراکسید دیسموتاز 2 (SOD2) مقاومت به لنواتینیب و سورافنیب را ایجاد می‌کند و حالت رشد را از حالت وابسته به MEK/ERK به حالت وابسته به Akt تغییر می‌دهد. اثرات کشنده Lenvatinib توسط مهارکننده MEK selumetinib تقویت شد، که نشان می‌دهد سلول‌های سرطانی تیروئید از حالت‌های رشد سلولی وابسته به Akt به MEK/ERK تبدیل می‌شوند تا مقاومت به Lenvatinib ایجاد کنند.
مسیر MAPK
اخیراً نشان داده شده است که همجوشی میتوکندری به طور چشمگیری حساسیت سلول های سرطان سینه به تاموکسیفن را تحت استرس متابولیک کاهش می‌دهد و احتمالاً به ایجاد مقاومت دارویی اکتسابی از طریق سیگنال دهی AMPK و MAPK کمک می‌کند. از طریق سیگنال دهی p44/42 MAPK-Drp1 (یک GTPase مرتبط با دینامین)، گیرنده استروژن جفت شده با پروتئین G متصل به غشاء (GPER) باعث شکافت میتوکندری می‌شود که برای آپوپتوز سلولی ناشی از GPER در سلول‌های سرطان سینه ضروری است. طبق مطالعات مربوطه، یکی از مکانیسم‌های کلیدی که توسط آن سلول‌های CRC مقاومت به ستوکسیماب ایجاد می‌کنند، فعال شدن مسیر RAS/RAF/MEK/MAPK است. Fucosyltransferase VI (FUT6) مسیر سیگنالینگ EGFR/ERK/STAT را برای کنترل تهاجم، مهاجرت، تکثیر و EMT ناشی از EGF کارسینومای سلول سنگفرشی سر و گردن تعدیل می‌کند. 
هر تومور دارای مجموعه‌ای منحصر به فرد از صفات است که بر نحوه پیشرفت آن نظارت می‌کند. علیرغم چالش‌ها، هنوز می‌توان با استفاده از دانش خود در مورد اجزای بیولوژیکی آن و حرکت به سمت یک رویکرد شخصی‌تر برای درمان، یک استراتژی برای مبارزه با موضوع مقاومت دارویی سرطان ترسیم کرد. نظارت بر پیشرفت سرطان در زمان واقعی، ایمونوتراپی با محاصره پست بازرسی، درمان چندوجهی و شناسایی سیستماتیک اعتیاد به سرطان، گام‌های پیشرونده در جهت ریشه‌کنی مؤثر سرطان بدون دادن فرصتی برای سازگاری و استفاده از مکانیسم‌های جبرانی هستند. ترکیبی از داروهایی که مسیرهای متعدد را هدف قرار می‌دهند همراه با استفاده از استراتژی‌های محاسباتی که رشد سرطان و سازگاری سیگنال را پیش بینی می‌کند، رویکرد امیدوارکننده‌ای برای کاهش احتمال ایجاد مقاومت دارویی در آینده خواهد بود.
پایان مطلب/