به گزارش پایگاه اطلاع رسانی بنیان، سیکلین‌های نوع D پروتئین‌های نقطه بازرسی چرخه سلولی G1/S را رمزگذاری می‌کنند که نقش مهمی در تعریف خروج و پیشرفت چرخه سلولی دارند. کنترل دقیق خروج از چرخه سلولی در طول رشد جنینی حیاتی است، با نقص در مسیرهای تنظیم سیکلین‌های نوع D درون سلولی که منجر به شروع غیر طبیعی تمایز سلول‌های بنیادی در انواع سیستم‌های اندام مختلف می‌شود. علاوه بر این، تثبیت سیکلین‌های نوع D در طیف وسیعی از اختلالات که با تکثیر بیش از حد سلولی، از جمله سرطان‌ها و اختلالات رشد بیش از حد مشخص می‌شوند، مشاهده شد. 

سیکلین D1
سیکلین D1 (CCND1) سیکلین نوع D عمومی را رمزگذاری می‌کند که در همه انواع بافت به جز آن‌هایی که از رده‌های سلول‌های بنیادی خونساز مشتق شده‌اند بیان می‌شود. CCND1 از 5 اگزون تشکیل شده است که با 4 اینترون از هم جدا شده‌اند. پیوند جایگزین در مرز اگزون 4-اینترون 4 منجر به نوع سیکلین D1b (CCND1b) می‌شود که شامل اگزون 5 نمی‌شود و 33 اسید آمینه جدید به دست می‌آورد. هر دو ایزوفرم برای 240 اسید آمینه اول یکسان هستند اما در انتهای C آن‌ها متفاوت هستند. CCND1b در ترویج فسفوریلاسیون Rb کمبود دارد و موتیف LxxLL (aa 251-257) مورد نیاز برای برهمکنش وابسته به لیگاند با گیرنده‌های هسته‌ای، و همچنین باقیمانده Thr-286 و دنباله PEST (aa 241-290) مورد نیاز برای تجزیه را ندارد. فرض بر این است که این امر مسئول افزایش احتباس هسته‌ای ایزوفرم CCND1b است. علاوه بر این، مشاهده شده است که CCND1b پتانسیل انکوژنیک را نسبت به ایزوفرم CCND1 افزایش داده است. CCND1b، اما نه CCND1، برای هدایت تبدیل سلول‌های NIH3T3 در شرایط آزمایشگاهی و تشکیل تومور در داخل بدن کافی بود. در واقع، ایزوفرم CCND1b در چندین سرطان، از جمله سرطان سینه، سرطان پروستات و بدخیمی‌های لنفوئیدی B به شدت بیان می‌شود.
سیکلین D2
CCND2، واقع در کروموزوم 12p13، از 5 اگزون تشکیل شده است که پروتئین سیکلین D2 (CCND2) را کد می‌کند. مانند CCND1، CCND2 جزئی از مسیر PI3K-AKT-mTOR است که انتقال بین فاز G1 و S چرخه سلولی را با تشکیل کمپلکسی با کینازهای وابسته به سیکلین، CDK4 (CCND2-CDK4) و CDK6 کنترل می‌کند. تشکیل این کمپلکس یک مرحله محدودکننده سرعت برای پیشرفت در فاز G1 است و به شدت به در دسترس بودن سرم در سلول‌ها بستگی دارد. پس از مونتاژ، کمپلکس‌های CCND2-CDK4 فسفوریلاسیون بستر آن، Rb را کنترل می‌کنند. Rb فسفریله شده (pRb) نمی‌تواند به فاکتور رونویسی EGF-1 متصل شود، که باعث افزایش مخزن پروتئین آزاد و فعال EGF می‌شود. تجمع EGF فعال بیان بسیاری از ژن‌های پایین دستی را که برای شروع فاز S و تکثیر سلولی مورد نیاز است، فعال می‌کند و متعاقباً ورود فاز S به چرخه سلولی را آغاز می‌کند. کاهش pRb، و بنابراین، کاهش تولید بالادست CCND2، مقدار Rb فعال (هیپوفسفریله شده) را افزایش می‌دهد. بنابراین، کمپلکس‌های Rb-EGF می‌توانند تشکیل شوند و از تجمع EGF جلوگیری کنند که منجر به توقف چرخه سلولی می‌شود. بنابراین ضروری است که اجزای مسئول تنظیم تولید pRb، از جمله CCND2، دقیقا بیان و تنظیم شوند تا از ورود کافی از طریق چرخه سلولی و رشد طبیعی سلول اطمینان حاصل شود.
سیکلین D3
ایزوفرم اصلی سیکلین D3 (CCND3)، واقع در کروموزوم 6p21، از 5 اگزون تشکیل شده است، اما چندین ایزوفرم جایگزین با مکان‌های شروع رونویسی مختلف وجود دارد. در حالی که هر ایزوفرم حاوی ناحیه C ترمینال تنظیمی CCND3 است، مکان‌های شروع جایگزین بر ناحیه اتصال CDK4 تأثیر می‌گذارند، که نشان‌دهنده نقش مستقل از CDK4 برای این ایزوفرم‌ها است. در مقایسه با CCND1 و CCND2، CCND3 عمدتاً در مغز استخوان و بافت‌های لنفاوی یافت می‌شود، با بالاترین بیان پروتئین و RNA در تیموس (proteinatlas.org). با این حال، بیان پروتئین بالا در مخچه، دوازدهه، لوزالمعده و بیضه نیز مشاهده می‌شود، اگرچه سطح RNA CCND3 در این بافت‌ها نسبتاً پایین است. CCND3 یک سیکلین آتیپیک نوع D است که عمدتاً در بافت‌های تمایز یافته بیان می‌شود. حذف CCND3 در موش زنده است، اما موش‌های هموزیگوت نقایصی را در سلول‌های مشتق از لنفوئید نشان می‌دهند، مانند اختلال در تمایز سلول‌های B و T و تکثیر گرانولوسیت. نقش مشابهی در انسان مشاهده می‌شود، با CCND3 که نقش کلیدی را در طول توسعه سلول‌های پیش ساز سلول B ایفا می‌کند و در مراحل بعدی، نقش مهمی در گسترش سلول‌های B مرکز ژرمینال دارد. موش‌های CCND3-/- علاوه بر تأثیر بر سلول‌های مشتق از لنفوئید، رشد عقب‌افتاده، کاهش قابل توجه توده عضلانی و اختلال در بازسازی عضلانی را نشان می‌دهند که نقش مهمی CCND3 را در میوژنز نشان می‌دهد. این مدل‌ها نشان می‌دهند که اگرچه CCND3 ممکن است نقش مستقیمی در طول توسعه نداشته باشد، نقش کلیدی در تمایز و بلوغ در بافت‌های لنفاوی و اسکلتی عضلانی ایفا می‌کند.
استراتژی های درمانی فعلی برای اختلالات سیکلین نوع D
از آنجایی که سیکلین‌های نوع D به تنهایی عملکرد آنزیمی ندارند، یک استراتژی مطلوب برای درمان اختلالات مبتنی بر سیکلین D شامل هدف قرار دادن فعالیت‌های آنزیمی شرکای آن‌ها CDK4 و CDK6 است. به این ترتیب، سه مهارکننده دوگانه CDK4/6 بسیار اختصاصی توسط FDA برای استفاده در درمان سرطان پستان پیشرفته یا متاستاتیک ایجاد و تأیید شده است: Palbociclib، Abemaciclib و Ribociclib. این مهارکننده‌ها با اتصال و مسدود کردن حفره‌های اتصال ATP CDK4 و CDK6، از فعالیت کیناز و همچنین مهار غیر کاتالیزوری غیرمستقیم CDK2 از طریق جابجایی CKI p21 جلوگیری می‌کنند. اخیراً، این مهارکننده‌های CDK4/6 برای ایجاد IKZF1 و IKZF3، تجزیه‌کننده‌های انتخابی مبتنی بر ایمید CDK4/6 برای کاهش تکثیر سلولی در رده‌های سلولی لنفوم استفاده شده‌اند.
با این حال، هشدارهایی وجود دارد: عوارض جانبی قوی به دلیل عدم انتخاب پذیری رخ می‌دهد، که قابل توجه ترین آن‌ها نوتروپنی است، یعنی تعداد کم نوتروفیل‌ها. علاوه بر این، مقاومت به مهارکننده‌های CDK4/6 در برخی از فنوتیپ‌های تثبیت‌شده سیکلین D مشاهده شده است. از دست دادن AMBRA1 همچنین می‌تواند حساسیت به مهارکننده‌های CDK4/6 را با تثبیت سیکلین D و تشکیل کمپلکس‌های فعال با CDK2 کاهش دهد. این امر منجر به استفاده از مهارکننده‌های CDK4/6 در ترکیب با سایر درمان‌ها، مانند درمان هورمونی، شیمی‌درمانی، مهارکننده‌های مسیر PI3K، ایمونوتراپی و رادیوتراپی برای افزایش اثربخشی شده است.
راهبرد درمانی دیگر برای درمان اختلالات تثبیت شده نوع D سایکلین، ایجاد اختلال در تعاملات پروتئین-پروتئین بین سیکلین D و CDK4 است. این امر از تشکیل کمپلکس‌های فعال سیکلین D-CDK4 جلوگیری می‌کند، پیشرفت چرخه سلولی را متوقف می‌کند و تکثیر سلولی را کاهش می‌دهد و همچنین به طور بالقوه از تشکیل کمپلکس‌های سیکلین D-CDK2 در برخی از فنوتیپ‌های تثبیت‌شده سیکلین D جلوگیری می‌کند. با این حال، هیچ مهارکننده شناخته شده‌ای از کمپلکس cyclin D-CDK4 شناسایی نشده است. این یک فرصت جالب برای کشف و بررسی مهارکننده‌های جدید است که می‌توانند تشکیل کمپلکس سیکلین D-CDK4 را مختل کنند.
نتیجه گیری و دیدگاه‌ها
تنظیم دقیق سیکلین‌های نوع D برای اطمینان از تکثیر کافی و تعداد سلول‌های کافی برای رشد، نگهداری و ترمیم بافت‌ها در طول زندگی بسیار مهم است. اختلال در تنظیم سیکلین‌های نوع D، یا با جهش در پروتئین‌های تنظیم‌کننده کلیدی یا از طریق فعال‌سازی بیش از حد مسیرهای بالادست، منجر به طیفی از اختلالات مرتبط با تکثیر بیش‌ازحد یا کمتر می‌شود. درمان‌هایی که سیکلین D را هدف قرار می‌دهند، ممکن است فرصت‌های هیجان‌انگیزی را برای غلبه بر اثرات هر گونه اختلال در تنظیم ارائه دهند. با این حال، بسیار مهم است که اطمینان حاصل شود که آن‌ها تعادل را از تکثیر بیش از حد به کم، یا بالعکس تغییر نمی‌دهند. در حالی که این بررسی بر روی سه سیکلین نوع D و برهمکنش آن‌ها با CDK4 متمرکز بود، اکنون مشخص شده است که سیکلین D نقش‌های دیگری مستقل از CDK4 دارد، اگرچه این نقش‌ها مشخص نیست. مطالعات اخیر همچنین پروتئین‌های اضافی و فاکتورهای مونتاژ مورد نیاز برای مونتاژ CCND-CDK4 را شناسایی کرده‌اند که بر مسیرهای سیگنال دهی پایین دست نیز تأثیر می‌گذارد. بنابراین، برای درک بهتر مکانیسم‌های زیربنای تنظیم چرخه سلولی مرتبط با cyclin-D و شناسایی اهداف درمانی که امکان تعدیل دقیق سیکلین D درون سلولی را فراهم می‌کنند، تحقیقات بیشتری لازم است.
پایان مطلب/.