به گزارش پایگاه اطلاع رسانی بنیان، کینازهای CMGC که از حروف اول خانواده‌های کیناز اصلی آن، CDKs، MAPKs، GSKs و CLK نام‌گذاری شده‌اند، نقش مهمی در بسیاری از فرآیندهای سلولی دارند. اختلال در تنظیم این کینازها با توسعه و پیشرفت سرطان مرتبط است و اهمیت آن‌ها را در بیولوژی سرطان برجسته می‌کند. موفقیت برخی از مهارکننده‌های کیناز پتانسیل درمانی هدف قرار دادن کینازهای CMGC را نشان داد. 
تنظیم چرخه سلولی توسط CDKها (CDK 1-4 و 6)
بیشتر موجودات زنده تک سلولی هستند، اما سایر موجودات مانند انسان از میلیون‌ها سلول تشکیل شده‌اند. در طول رشد این موجودات چند سلولی، دورهای متعدد رشد و تقسیم سلولی باید اتفاق بیفتد، فرآیندی که در طول زندگی فرد ادامه دارد. این فرآیند جهانی زیبا و کاملاً منظم رشد و تقسیم سلولی، که در آن یک سلول محتویات خود را تکرار می‌کند و به دو قسمت تقسیم می‌شود، به عنوان چرخه سلولی شناخته می‌شود. در شرایط عادی، چرخه سلولی در هر مرحله از طریق فعال یا غیرفعال کردن پروتئین‌های مختلف به شدت تنظیم می‌شود. چرخه سلولی پستانداران دارای پنج مرحله است: G0 (حالت استراحت)، G1 و G2 (سنتز RNA و پروتئین)، S (تکثیر DNA)، و M (میتوز و تکمیل تقسیم سلولی). چندین ایستگاه بازرسی پیشرفت طبیعی از یک فاز به فاز دیگر را تضمین می‌کنند، با کمپلکس‌های خاص سیکلین/CDK که پیشرفت چرخه سلولی را کنترل می‌کنند. به طور خلاصه، کمپلکس سیکلین C/CDK3 به سلول‌ها در انتقال G0-G1 کمک می‌کند.
پروتئین کینازهای فعال شده با میتوژن (MAPKs)
خانواده پروتئین کیناز فعال شده با میتوژن (MAPK) از 14 کیناز سرین/ترئونین تشکیل شده است که می‌توان آن‌ها را به کینازهای غیر معمول و معمولی تقسیم کرد. پروتئین کینازهای غیر معمول فعال شده با میتوژن (MAPKs) یک زیر گروه مجزا و منحصر به فرد را در خانواده بزرگتر MAPK تشکیل می‌دهند که تنظیم کننده اصلی فرآیندهای سلولی است. این گروه شامل کیناز 3 تنظیم شده با سیگنال خارج سلولی (ERK3)، ERK4، ERK7 و کیناز شبه نمو (NLK) است. بر خلاف همتایان معمولی خود، MAPKهای غیر معمول دارای یک واگرایی از معماری MAPK متعارف در حوزه کیناز خود هستند که از موتیف TXY حفظ شده برای فعال سازی انحراف دارند. نقش‌ها و عملکردهای فیزیولوژیکی خاص آن‌ها در مقایسه با MAPKهای کلاسیک تعریف‌نشده‌تر باقی می‌مانند. 
کینازهای تنظیم شده با فسفوریلاسیون تیروزین (Y) با اختصاصیت دوگانه (DYRK)
DYRK یک خانواده پروتئین کیناز نسبتاً بزرگ، پستانداران و با ویژگی دوگانه است که بر اساس تجزیه و تحلیل همولوژی، از سه زیرخانواده با مجموع 10 عضو تشکیل شده است: DYRK (DYRK1A-B, 2-4)، HIPKs (پروتئین کیناز برهمکنش با همودومین). 1-4)، و PRP4s (پروتئین 4 کیناز پردازش پیش از mRNA).
DYRK1-4
اعضای زیرخانواده DYRK در طول ترجمه خود روی تیروزین در حلقه فعال سازی اتوفسفریله می‌شوند که منجر به یک پروتئین بالغ کاملاً فعال می‌شود. اتوفسفوریلاسیون این تیروزین حفظ شده برای دستیابی به فعالیت کامل کیناز ضروری است. از آنجایی که DYRK ها توسط یک پروتئین کیناز بالادستی تحت تنظیم MAPK مانند کلاسیک نیستند، مکانیسم‌های تنظیمی دیگری پیشنهاد شده است. همه این اعضای زیرخانواده تغییراتی را در مکان یابی سیتوپلاسمی خود در مقابل هسته‌ای تجربه می‌کنند، که گمان می‌رود دسترسی به بستر را محدود می‌کند و بنابراین، DYRK1-4 را تنظیم می‌کند. مکانیسم‌های تنظیمی دیگر برای DYRK ها ممکن است شامل تغییرات در بیان ژن و فراوانی پروتئین یا برهمکنش با پروتئین‌های تنظیم کننده باشد. 
داروهای پروتئین کیناز - مهارکننده های کیناز
دامنه پروتئین کیناز یکی از رایج‌ترین دامنه‌هایی است که در ژن‌های سرطانی شناخته شده مشاهده می‌شود. اکثر کینازهای CMGC بر مسیرهای سیگنالینگ سلولی مختلف تأثیر می‌گذارند که فرآیندهای حیاتی مانند پیشرفت چرخه سلولی، تکثیر، تمایز، آپوپتوز یا بقا را کنترل می‌کنند. اغلب، فسفوریلاسیون غیرطبیعی یا علت یا پیامد سرطان است. بنابراین، پروتئین کینازها از جمله اهداف مورد مطالعه قابل داروسازی در تحقیقات فارماکولوژیک هستند. در سرطان‌های انسانی، کینازها اغلب به‌دلیل طیف وسیعی از رویدادهای ژنتیکی و اپی ژنتیکی، از جمله جهش‌های نقطه‌ای، تکثیر ژن‌های کروموزومی (تغییر تعداد کپی)، و جابه‌جایی‌های کروموزومی که منجر به همجوشی ژن‌ها می‌شود، غالباً بیان می‌شوند یا بیش از حد فعال هستند.
فعل و انفعالات پروتئین-پروتئین CMGC کینازها
کینازهای CMGC در فعل و انفعالات مختلف پروتئین-پروتئین شرکت می‌کنند که برای فعالیت، عملکرد و مسیرهای سیگنال دهی آن‌ها ضروری است. درک این فعل و انفعالات برای روشن شدن مکانیسم‌های مولکولی حاکم بر فرآیندهای سلولی با واسطه CMGC-kinase ضروری است. کینازهای CMGC به توسعه و پیشرفت بیماری‌های مختلف کمک می‌کنند. بنابراین، درک شبکه پیچیده فعل و انفعالات پروتئین-پروتئین شامل کینازهای CMGC می‌تواند بینش‌های ارزشمندی در مورد مکانیسم‌های مولکولی زیربنایی عملکرد آن‌ها ارائه دهد و اهداف درمانی بالقوه را برای درمان بیماری‌های مرتبط با اختلال در تنظیم آن‌ها ارائه دهد. 
تخلیص میل ترکیبی و برچسب گذاری نزدیکی BioID
اولین غربالگری با توان بالا از تعاملات پروتئین-پروتئین با استفاده از تکنیک مخمر دو هیبریدی انجام شد. این روش امکان شناسایی فعل و انفعالات دوتایی را فراهم می‌کند، بنابراین پروتئین‌ها را به یک زمینه بیولوژیکی اختصاص می‌دهد. همچنین، فعل و انفعالات پروتئین-پروتئین انسانی برای اولین بار در سیستم دو هیبریدی مخمر به عنوان یک گام میانی مهم به سمت تجزیه و تحلیل سیستماتیک و جامع تر تعامل انسانی مورد مطالعه قرار گرفت. پیشرفت بعدی در اینتراکتومیک، توصیف دقیق کمپلکس‌های پروتئین مخمر با استفاده از خالص‌سازی میل ترکیبی همراه با طیف‌سنجی جرمی (AP-MS) بود. 
تعامل CDK ها
CDK ها با سیکلین‌ها، خانواده‌ای از پروتئین‌های تنظیم کننده، برای تشکیل کمپلکس‌های CDK-cyclin فعال که پیشرفت چرخه سلولی را تنظیم می‌کنند، تعامل دارند. سیکلین‌ها فعالیت CDK را با ارتقاء فعالیت کاتالیزوری و تعیین ویژگی بستر آن‌ها تعدیل می‌کنند. کمپلکس‌های CDK-cyclin توسط مهارکننده‌های CDK (CKIs) تنظیم می‌شوند که به CDKs متصل می‌شوند و فعالیت آن‌ها را مهار می‌کنند، بنابراین کنترل چرخه سلولی مناسب را تضمین می‌کنند. CDKها همچنین می‌توانند با پروتئین‌های مختلف دیگر مانند فاکتورهای رونویسی و آنزیم‌های بازسازی کننده کروماتین برای تنظیم بیان ژن و فرآیندهای سلولی فراتر از کنترل چرخه سلولی تعامل داشته باشند.
تعامل MAPK ها
MAPKها در آبشارهای سیگنالینگ بسیار حفاظت شده به نام مسیرهای MAPK درگیر می‌شوند. این مسیرها شامل یک سری از تعاملات پروتئین-پروتئین و رویدادهای فسفوریلاسیون است که شامل سه دسته کیناز است: MAP کیناز کیناز کیناز (MAP3Ks)، MAP کیناز کیناز (MAP2Ks) و MAPKs . MAP3K ها در پاسخ به محرک‌های خارج سلولی فعال می‌شوند و MAP2K ها را فسفریله می‌کنند که به نوبه خود MAPK ها را فسفریله و فعال می‌کنند. سپس MAPKهای فعال شده می‌توانند سوبستراهای مختلف پایین دستی مانند فاکتورهای رونویسی را فسفریله و تنظیم کنند تا بیان ژن و پاسخ های سلولی را تعدیل کنند.
تعاملات GSK ها
GSK-3 با پروتئین‌های متعدد تعامل دارد و در مسیرهای سیگنالینگ مختلف، مانند مسیرهای Wnt، انسولین و PI3K/Akt نقش دارد. GSK-3 می‌تواند فعالیت پروتئین‌های کلیدی را در این مسیرها، مانند β-کاتنین در مسیر Wnt، گلیکوژن سنتاز در مسیر انسولین، و Mdm2 در مسیر PI3K/Akt، فسفریله و تعدیل کند. GSK-3 همچنین با پروتئین‌های دخیل در تنظیم چرخه سلولی، آپوپتوز و تمایز سلولی مانند سیکلین D1، c-Myc و اعضای خانواده Bcl-2 تعامل دارد.
تعاملات CLK ها
CLKs با پروتئین‌های غنی از سرین/آرژنین (SR) که اجزای ضروری اسپلایسئوزوم هستند و نقش مهمی در تنظیم پیرایش قبل از mRNA دارند، تعامل دارند و فسفریله می‌کنند. فسفوریلاسیون پروتئین‌های SR با واسطه CLK بر محلی سازی آن‌ها تأثیر می‌گذارد. کینازهای CMGC در مسیرهای سیگنالینگ سلولی مانند تنظیم چرخه سلولی، تکثیر، تمایز، آپوپتوز و تنظیم بیان ژن نقش اساسی دارند. فعال‌سازی نابجا و بی‌نظمی این کینازها در توسعه و پیشرفت سرطان نقش دارد و اهمیت آن‌ها را در بیولوژی سرطان نشان می‌دهد.
پتانسیل درمانی هدف قرار دادن کینازهای CMGC با توسعه و موفقیت بالینی مهارکننده‌های کیناز، مانند مهارکننده‌های CDK4/6 (palbociclib، ribociclib و abemaciclib) برای سرطان پستان با گیرنده هورمون مثبت، HER2 منفی، پیشرفته یا متاستاتیک نشان داده شده است. علاوه بر این، تلاش‌های تحقیقاتی در حال انجام با هدف توسعه مهارکننده‌های جدید با هدف قرار دادن GSK و CLK و کشف پتانسیل درمانی آن‌ها در سرطان و سایر بیماری‌ها در حال انجام است.
پایان مطلب/