به گزارش پایگاه اطلاع رسانی بنیان، پروتئین سیگنال‌دهی معروف به STING نقش مهمی در سیستم ایمنی بدن انسان دارد و نشانه‌های خطر را در سلول‌ها تشخیص می‌دهد و سپس مکانیسم‌های دفاعی مختلفی را فعال می‌کند. STINGدر درجه اول به دنبال DNA است که می‌تواند نشان‌دهنده یک مهاجم خارجی مانند ویروس یا آسیب به بافت یا سلول میزبان باشد.

هنگامی که STING آن سیگنال خطر را تشخیص می‌دهد، می‌تواند حداقل سه مسیر مختلف را روشن کند: یکی منجر به تولید اینترفرون، دیگری به اتوفاژی غیر متعارف (که در بازیافت اجزای سلولی و پاکسازی پاتوژن‌ها نقش دارد) و سومی برای تشکیل التهاب‌زا. مجموعه ای از پروتئین‌ها که پاسخ های التهابی را فعال می‌کند. مکانیسمی که STING تولید اینترفرون را تحریک می‌کند به خوبی مشخص شده است، اما مشخص نشده است که چگونه دو فرآیند دیگر را فعال می‌کند. اکنون، تیمی از محققان MIT و دانشکده پزشکی هاروارد کشف کرده‌اند که STING چگونه این دو مسیر را فعال می‌کند. آنها دریافتند که STING یک عملکرد شگفت انگیز و قبلاً ناشناخته دارد که می‌تواند به عنوان یک کانال یونی عمل کند که به پروتون‌ها اجازه می‌دهد از اندامکی به نام جسم گلژی نشت کنند. این اولین حسگر ایمنی انسان است که می‌تواند سیگنال های خطر را به جریان یون تبدیل کند. رسیدن به این ایده جدید که STING یک کانال پروتونی است که نیاز به پیوند با یافته‌های قبلی توسط آزمایشگاه های دیگر دارد که STING یا شار پروتون می‌توانند اتوفاژی التهابی و غیر متعارف را فعال کنند، که ما را به این فرض سوق داد که STING شار پروتون را شروع یا واسطه می‌کند تا هر دو را تحریک کند. به دلیل اهمیت این موضوع برای ایمنی میزبان، علاقه زیادی به تولید داروهایی وجود دارد که می‌توانند فعالیت STING را فعال یا سرکوب کنند، و کشف فعالیت کانال یونی STING راه‌های جدیدی را برای تفکر در مورد طراحی درمانی برای تعدیل STING ارائه می‌کند.

نقشی غافلگیر کننده

STING (مخفف محرک ژن‌های اینترفرون) یکی از عوامل اصلی تحریک‌کننده پاسخ ایمنی در زمینه عفونت، خودایمنی و سرطان در نظر گرفته می‌شود. داروهایی که STING را فعال می‌کنند در آزمایش‌های بالینی به عنوان داروهای ایمونوتراپی سرطان که به تحریک سیستم ایمنی برای از بین بردن تومورها کمک می‌کنند، ساخته و آزمایش شده‌اند. STING پروتئینی است که می‌تواند غشاها را بپوشاند و معمولاً در غشای اندامکی به نام شبکه آندوپلاسمی (ER) یافت می‌شود. هنگامی که DNA را تشخیص داد، به داخل گلژی منتقل می‌شود، جایی که شروع به فعال کردن پروتئین‌هایی می‌کند که ژن‌های مورد نیاز برای تولید اینترفرون را فعال می‌کنند.

سرپرست این تیم تحقیقاتی افزود: مردم به خوبی می‌دانند که STING چگونه اینترفرون را القا می‌کند، اما اینکه STING چگونه اتوفاژی و تشکیل التهاب را القا می‌کند، یک بحث آزاد در 10 سال گذشته بوده است. تحقیقات قبلی نشان داده است که هم اتوفاژی و هم تشکیل التهاب‌ها (کمپلکس‌های پروتئینی بزرگی که التهاب را تحریک می‌کنند) می‌توانند با نشت پروتون‌ها از اندامک‌های سلولی تحریک شوند که داخل سلول را اسیدی‌تر می‌کند. به همین دلیل، محققان در این فکر بودند که آیا STING ممکن است به نوعی نشت پروتون را القا کند. برای بررسی این احتمال، محققان گلژی را با پروتئینی برچسب گذاری کردند که با بالا رفتن PH فلورسانس می‌شود. هنگامی که آنها سلول‌ها را با مولکولی که STING را فعال می‌کند درمان کردند، گلژی کمتر اسیدی شد، به این معنی که پروتون‌ها را از دست می‌داد. یک صفحه ژنتیکی امکان کنترل کانال یونی دیگر این جریان یونی را به حداقل رساند، بنابراین محققان فرض کردند که STING خود به عنوان یک کانال پروتون عمل می‌کند. علاوه بر اهمیت بیولوژیکی، این مطالعه نمونه‌ای قابل‌توجه از زمینه ژنومیک عملکردی در حال بلوغ است، جایی که داده‌های غربالگری تلفیقی به اندازه کافی قابل اعتماد هستند تا جهت تحقیقات متمرکز را تعیین کنند. پس از اجرای ساختار پروتئین STING از طریق یک مدل کامپیوتری که می‌تواند پیش‌بینی کند که آیا یک ساختار پروتئینی خاص ممکن است حاوی منافذ باشد یا خیر، محققان دریافتند که پروتئین STING دارای ناحیه‌ای شبیه منافذ است. اخیرا شرکتی که به دنبال آگونیست‌های STING (مولکول‌هایی که STING را فعال می‌کنند) بود، یک مولکول جدید پیدا کرد که بعداً توسط یک گروه دانشگاهی نشان داد که در این مکان دقیق متصل می‌شود.تیم MIT/Harvard فرض کردند که آگونیست، معروف به C53، منافذ احتمالی را مسدود می‌کند. وقتی C53 به سلول‌ها اضافه شد، پروتون‌ها از گلژی نشت نمی‌کردند و مسیرهای پایین‌دستی که اتوفاژی و تشکیل التهاب را فعال می‌کردند، روشن نشدند، حتی اگر STING از راه‌های دیگر فعال شود. با این حال، فعال سازی اینترفرون، که از مسیر متفاوتی می‌گذرد، همچنان رخ می دهد. سرپرست این تیم تحقیقاتی افزود: برای اولین بار، ما توانستیم این فرآیندهای پایین‌دستی را جدا کنیم، جایی که می‌توانیم اینترفرون را با C53 فعال کنیم، اما آن دو مسیر دیگر را که منجر به اتوفاژی و تشکیل التهاب می‌شوند، مهار کنیم. در زمینه بیماری‌های التهابی که در آن STING بیش از حد فعال می‌شود، اکنون می توانیم بپرسیم که کدام یک از این مکانیسم های مولکولی مهم ترین است و بیشترین سهم را در فنوتیپی که می بینیم دارد.

کنترل انتخابی

در مطالعات آینده، محققان امیدوارند از C53 برای تعیین اهمیت نسبی این سه مسیر استفاده کنند و سعی کنند بفهمند کدام یک برای تحریک یا مسدود کردن درمان انواع بیماری ها مفیدتر است. سازمان غذا و داروی ایالات متحده تاکنون هیچ آگونیست STING را تایید نکرده است، اگرچه آزمایشات بالینی متعددی در حال حاضر در حال انجام است. یکی از دلایل بالقوه ای که سایر آگونیست های STING آن را فراتر از آزمایشات بالینی نبرده اند این است که درمان می‌تواند منجر به مرگ ناخواسته سلولی با واسطه STING شود. به گفته تیم MIT/Harvard، داروهایی که تولید اینترفرون را تحریک می‌کنند، اما مرگ سلولی یا سایر مسیرهای التهابی را تحریک نمی‌کنند، می‌توانند راهی برای غلبه بر این مانع ارائه دهند. محققان امیدوارند بررسی کنند که آیا STING ممکن است نقشی در تأثیرگذاری بر رفتار سایر فعالیت‌های سلولی ایفا کند که توسط کانال‌های یونی کنترل می‌شوند. محققان این تیم تحقیقاتی افزودند: اکنون که می‌دانیم STING یک کانال یونی است، می‌توانیم اثرات دیگری را پیشنهاد کنیم که فکر می‌کنیم می‌توانند بر اساس این دانش که STING پروتون‌ها را منتقل می‌کند، رخ دهد.

پایان مطلب./