به گزارش پایگاه اطلاع رسانی بنیان، اگرچه محرک فرآیند بیماری عصبی ناشناخته است، ارتباط پیری به عنوان یک خطر بزرگ برای توسعه تخریب عصبی برجسته است. محققان بر ارتباط NRF2 در فرآیندهای اصلی درگیر در تخریب عصبی و مرتبط با پیری، مانند بی‌ثباتی ژنومی، سیستم‌های تخریب پروتئین (پروتئازوم/اتوفاژی)، پیری سلولی، و فرسودگی سلول‌های بنیادی و همچنین التهاب تمرکز کردند. 
مسیر NRF2
NRF2، یک فاکتور رونویسی زیپ ناحیه لوسین (bZip)، در ابتدا به عنوان تنظیم کننده اصلی هموستاز ردوکس توصیف شد. مکانیسم اصلی تنظیم کننده فعالیت رونویسی آن، کنترل تثبیت پروتئین توسط آداپتور لیگاز E3 پروتئین مشتق شده از سلول اریتروئیدی شبه کلچ با پروتئین 1 مرتبط با کپ cap'n'collar (ECH) (KEAP1) است. KEAP1 یک پروتئین همودیمر است که NRF2 را با کمپلکس لیگاز E3 تشکیل شده توسط Cullin 3 و پروتئین RING-box 1 (CUL3/RBX1) پیوند می‌دهد. در شرایط پایه، سطوح پایین NRF2 به دلیل عملکرد KEAP1 وجود دارد که به NRF2 متصل می‌شود و به طور منفی تنظیم می‌کند. دامنه N ترمینال همودایمر KEAP1 به یک مولکول NRF2 در دو توالی اسید آمینه با میل ترکیبی کم (آسپارتات، لوسین و گلیسین؛ DLG) و زیاد (گلوتامات، ترئونین، گلیسین و گلوتامات؛ ETGE) متصل می‌شود و از این رو ارائه می‌شود. 
پیری و ارتباط آن با NRF2
در طول پیری، عملکرد سلولی در بدن ما کاهش می‌یابد. ویژگی‌های اصلی پیری در سطوح مولکولی، سلولی و سیستمیک اخیراً از 9 به 12 به‌روزرسانی شده‌اند. این تجدیدنظر در علائم مشخصه شامل بی‌ثباتی ژنومی، ساییدگی تلومر، تغییرات اپی ژنتیکی، از دست دادن پروتئوستاز، ماکرو اتوفاژی ناتوان، اختلال عملکرد میتوکندری، سایش سلولی است. فرسودگی سلول‌های بنیادی، التهاب مزمن، دیسبیوز، اختلال در تنظیم مواد مغذی، و تغییر ارتباطات بین سلولی ممکن است رخ دهد. این علائم به یکدیگر وابسته هستند زیرا تغییر یکی منجر به تغییرات در دیگران نیز می‌شود. در مورد فاکتور رونویسی NRF2، پیری عامل اصلی کاهش فعالیت آن است، زیرا نشان داده شده است که ظرفیت آن برای القای بیان آنتی اکسیدان و آنزیم‌های سم زدایی با افزایش سن کاهش می‌یابد.
ناپایداری ژنومی و NRF2
حفظ یکپارچگی ژنومی برای هموستاز تمام عملکردهای سلولی از جمله نورون‌ها ضروری است. نورون‌ها یکی از انواع سلول‌هایی هستند که بیشترین نیاز به انرژی را دارند و تقریباً 80 درصد انرژی مغز را مصرف می‌کنند. بسته به ناحیه مغز و فعالیت آن، انرژی مورد نیاز متفاوت است. بنابراین، نورون‌ها نیازهای متابولیکی اکسیداتیو بالایی را نشان می‌دهند و به طور قابل‌توجهی خطر آسیب اکسیداتیو را افزایش می‌دهند. در اوایل دهه 1950، هارمن قبلاً این نظریه را مطرح کرده بود که آسیب اکسیداتیو به سلول‌ها می‌تواند با پیری مرتبط باشد، تجمع درشت مولکول‌های آسیب دیده توسط استرس اکسیداتیو را افزایش داده و منجر به زوال تدریجی سلول‌ها می‌شود.
NRF2 تنظیم کننده سیستم‌های تخریب پروتئین، پروتئازوم‌ها و اتوفاژی است
در طول پیری، انباشتگی پروتئین‌های آسیب‌دیده یا نادرست تا شده وجود دارد که مانع عملکرد سلولی و هموستاز بافتی می‌شود که با ظهور تجمعات پروتئینی در بیماری‌های تخریب‌کننده عصبی، مانند تجمع TAU در تائوپاتی‌ها، مرتبط است. پروتئین‌های آسیب‌دیده یا نادرست تا شده می‌توانند توسط پروتئازوم، ماکرواتوفاژی (اتوفاژی)، یا اتوفاژی با واسطه چپرون (CMA) تخریب شوند و این فرآیندها در طول پیری کاهش می‌یابند. اگرچه بیان ژن‌های مرتبط با تولید پروتئازوم عمدتاً توسط NRF1 تنظیم می‌شود، بسته به نوع و حالت سلول، NRF2 نیز ممکن است درگیر باشد، و عدم وجود NRF2 تجمع مرتبط با تخریب عصبی را تقویت می‌کند.
نقش NRF2 در پیری سلولی و فرسودگی سلول‌های بنیادی
پیری سلولی یک فرآیند فراگیر است که شامل توقف چرخه سلولی، آزادسازی سایتوکاین‌های التهابی، نمایش تغییرات مورفولوژیکی و یک فنوتیپ ترشحی مرتبط با پیری (SASP) می‌شود. چندین بیومارکر مانند β-گالاکتوزیداز و مهارکننده‌های کیناز وابسته به سیکلین p16، p21 و p53 شناسایی شده‌اند. پیری می‌تواند توسط انواع سیگنال‌ها، انواع مختلف استرس، یا در پاسخ به محرک‌های درونی و بیرونی القا شود. سلول‌های پیر، با تغییراتی در فعالیت متابولیک، زنده می‌مانند و به طور کلی در برابر آپوپتوز مقاوم هستند. با توجه به توقف چرخه سلولی و تنظیم دگرگونی p21، توضیح داده شده است که حفاظت سلولی با واسطه p21 به فاکتور رونویسی NRF2 نیاز دارد، که نشان‌دهنده یک تداخل بین هر دو مسیر سیگنالینگ است. علاوه بر این، یک تعامل مستقیم بین p21 و NRF2 وجود دارد که با اتصال KEAP1 رقابت می‌کند، تخریب NRF2 را به خطر می‌اندازد و در نتیجه تنش اکسیداتیو و پیری سلولی را تنظیم می‌کند.
NRF2 به عنوان یک تعدیل کننده التهاب
در سیستم عصبی مرکزی (CNS)، به غیر از نورون‌ها، عملکردهای اساسی توسط آستروسیت‌ها و میکروگلیاهای دخیل در التهاب عصبی انجام می‌شود که تحت تأثیر فرآیندهای پیری نیز قرار دارند. آستروسیت‌ها، فراوان‌ترین سلول‌های گلیال در CNS که در فرآیندهای هموستاز و نوروژنز گلوتامات نقش دارند، پشتیبان متابولیکی و انرژی نورون‌ها هستند و در مونتاژ و عملکرد سیناپس نقش دارند و بخشی از سیناپس سه‌جانبه را تشکیل می‌دهند. در طول پیری، این سلول‌ها در بیان ژن دچار تغییراتی می‌شوند که منجر به ظهور اشکال پیری از آستروسیت‌ها می‌شود. در مقابل، سلول‌های میکروگلیال ماکروفاژهای خاص CNS هستند که در فاگوسیت کردن نورون‌های آپوپتوز، حذف پروتئین‌های خارج سلولی تجمع یافته، دفاع در برابر عفونت‌ها و هرس سیناپس‌ها و سایر عملکردها تخصص دارند.
TAU و مدولاسیون آن در طول پیری
پروتئین TAU مرتبط با میکروتوبول کد گذاری شده از ژن MAPT، در مغز انسان بالغ، دارای شش ایزوفرم مختلف است که از پیوند جایگزین اگزون‌های 2، 3 و 10 حاصل می‌شود. تفاوت بین ایزوفرم‌ها ناشی از وجود یا عدم وجود دو درج از 29 اسید آمینه است که توسط اگزون‌های 2 و 3 رمزگذاری شده‌اند که به عنوان TAU 0N، 1N یا 2N نامیده می‌شوند، و وجود یا عدم وجود دامنه R2، یکی از چهار مورد. مناطق دامنه اتصال میکروتوبولی (MTBRs) که به صورت R1، R2، R3 و R4 تعیین شده‌اند. علاوه بر این، MAPT حاوی یک پلی مورفیسم وارونگی رایج است که منجر به حضور دو هاپلوتیپ مختلف به نام هاپلوتیپ‌های H1 و H2 می‌شود. جالب توجه است، مطالعات ارتباط گسترده ژنوم (GWAS) نشان داده است که هاپلوتیپ MAPT H1 با چندین تائوپاتی مرتبط است. عملکرد پروتئین TAU هنوز به طور کامل شناخته نشده است. مشخص است که مونتاژ توبولین در میکروتوبول‌ها را با تثبیت آن‌ها تسهیل می‌کند.
پیری، اختلال عملکرد میتوکندری و فروپتوز: نقش NRF2 و TAU
توضیح داده شده است که اختلال عملکرد تدریجی میتوکندری با افزایش سن رخ می‌دهد. مشخص شده است که میتوکندری‌ها نه تنها نقش تامین کننده انرژی در سلول را ایفا می‌کنند، بلکه به دلیل نقش کلیدی در انرژی زیستی، تولید ROS، آنابولیسم و کاتابولیسم، خوشه آهن-گوگرد و هم، نقش اساسی در تنظیم متابولیسم سلولی و هموستاز دارند. بنابراین، بی نظمی آن‌ها به شدت با پیری و فرآیندهای عصبی مرتبط است. در رابطه با NRF2، توضیح داده شده است که کمبود NRF2 منجر به دپلاریزاسیون میتوکندری، کاهش سطح ATP و اختلال در تنفس می‌شود. اکسیداسیون میتوکندریایی اسیدهای چرب با زنجیره بلند (پالمتیک) و زنجیره کوتاه (هگزانوئیک) در غیاب NRF2 سرکوب می‌شود.
اتصال NRF2 و TAU
در سال‌های اخیر، افزایش کشف ژن‌های تنظیم‌شده توسط NRF2 نشان می‌دهد که این فاکتور رونویسی در بسیاری از فرآیندهای فیزیولوژیکی نقش دارد و این واقعیت که NRF2 و TAU در رویدادهای مشترک درگیر هستند، رابطه بین این دو پروتئین را امکان‌پذیر می‌سازد. تنظیم سطوح TAU توسط NRF2 در سطوح ژن و پروتئین توسط دو مطالعه مختلف مورد تجزیه و تحلیل قرار گرفته است. مطالعه‌ای که با ادغام نقشه‌های سراسری ژنوم NRF2/sMAF انجام شد، سطح اشغال جایگاه‌های حساسیت به بیماری را تجزیه و تحلیل کرد و دریافت که یکی از SNP ها (rs242561) در ناحیه تنظیم کننده ژن MAPT قرار داشت. پیش‌بینی شده است که این SNP، با اتصال ویژه آللی قابل توجهی، بر اتصال و فعال‌سازی NRF2/sMAF تأثیر می‌گذارد، و پیش‌بینی شده است که آلل T نسبت به آلل C، میل ترکیبی بالاتری برای ARE ایجاد کند.
انواع تائوپاتی‌ها و ویژگی‌های مولکولی اصلی آن‌ها
به‌طور کلی، تائوپاتی‌ها طیف وسیعی از بیماری‌های نورودژنراتیو متفاوت از نظر فنوتیپی را توصیف می‌کنند که ویژگی مشترک آن‌ها ظاهر توده‌های TAU هیپرفسفریله شده است. این تغییرات در ضایعات TAU با تنوع مورفولوژیکی، محتوای ایزوفرم، انواع سلول‌های درگیر و تظاهرات بالینی مرتبط است. اصطلاح "تائوپاتی" برای اولین بار توسط اسپیلانتینی در سال 1997 توصیف شد و از آن زمان، این بیماری‌ها به تائوپاتی‌های اولیه، ثانویه و جغرافیایی ایزوله طبقه بندی شده‌اند. اصطلاح "تائوپاتی اولیه" به اختلالاتی اشاره دارد که در آن‌ها انکلوژن‌های درون سلولی پروتئین TAU ویژگی غالب است. تائوپاتی‌های ثانویه بیماری‌هایی هستند که از نظر پاتولوژیک نیز با تجمعات TAU درون سلولی مشخص می‌شوند، اما توسط نیرویی غیر از آسیب شناسی TAU هدایت می‌شوند، همانطور که در مورد AD و سندرم داون (DS) وجود دارد. 
اگرچه در چندین آسیب شناسی، رویدادهای مولکولی زمینه‌ای هنوز به طور کامل شناخته نشده‌اند، ارتباط متقابل بین NRF2 و TAU در هر دو تائوپاتی اولیه و ثانویه رایج است که همگی با پیری مرتبط هستند.
پایان مطلب/