به گزارش پایگاه اطلاع رسانی بنیان، در سال‌های اخیر، تلاش‌های تحقیقاتی گسترده‌ای به سمت سلول‌های بنیادی پرتوان، عمدتاً به دلیل ظرفیت قابل توجه آن‌ها برای پرتوانی، انجام شده است. این ویژگی منحصربه‌فرد به این سلول‌ها قدرت می‌دهد تا تحت خود نوسازی قرار گیرند و به انواع سلول‌های مختلفی که از لایه‌های اکتودرم، مزودرم و آندودرم منشا می‌گیرند تمایز پیدا کنند. تعادل ظریف و تنظیم دقیق خود نوسازی و تمایز برای بقا و عملکرد این سلول‌ها ضروری است. 

نقش عوامل استرس در رشد و تکثیر جنین
هنگامی که PSC ها با عوامل استرس زا مواجه می‌شوند، مکانیسم‌های پاسخ به استرس مختلفی را برای حفظ بقای خود در چنین شرایط چالش برانگیزی فعال می‌کنند. این مکانیسم‌ها شامل پروتئین کینازهای مختلف است که واکنش استرس را واسطه می‌کنند، که هم در سیتوزول و هم در هسته عمل می‌کنند. در مواجهه با سطوح استرس بالا، آنزیم‌های استرس فعالیت فاکتورهای رونویسی متنوع را تعدیل می‌کنند که با تنظیم بیان مجموعه وسیعی از ژن‌ها، نقش مهمی در تنظیم پاسخ استرس ایفا می‌کنند.

استرس اکسیداتیو
استرس شیمیایی به قرار گرفتن سلول‌ها در معرض مواد شیمیایی اطلاق می‌شود که می‌تواند عملکرد طبیعی سلول را مختل کند و منجر به تغییرات فیزیولوژیکی یا پاتولوژیک شود. این شامل تأثیر مواد شیمیایی مانند آلاینده‌ها، سموم و داروها می‌شود که می‌تواند منجر به سمیت سلولی، استرس اکسیداتیو، تغییر در بیان ژن و مسیرهای سیگنال‌دهی سلولی شود که در نهایت بر هموستاز و زنده ماندن سلولی تأثیر می‌گذارد. استرس اکسیداتیو مربوط به عدم تعادل بین تولید گونه‌های فعال اکسیژن (ROS) و توانایی سلول‌ها در خنثی‌سازی آن‌ها است که منجر به آسیب سلولی و آسیب احتمالی به فرآیندهای بیولوژیکی مختلف می‌شود. ROS محصولات جانبی طبیعی متابولیسم سلولی هستند. با این حال، تولید بیش از حد ROS با قرار گرفتن سلول در معرض استرس های شیمیایی همراه است. استرس شیمیایی باعث القای آپوپتوز در سلول‌های بنیادی جنینی (ESCs) شده است، همانطور که در اجسام جنینی در معرض زیرالنون مشاهده شد. Zearalenone، یک سم شیمیایی، از طریق تولید ROS باعث ایجاد سمیت می‌شود. 

مکانیسم‌های پاسخ به استرس بالقوه در PSC ها
پاسخ استرس جنینی یک مکانیسم حیاتی است که سلول‌ها را قادر می‌سازد در حضور سطوح استرس بالا زنده بمانند و تحت تمایز قرار گیرند. اگرچه مکانیسم‌های اساسی به طور کامل مشخص نشده‌اند، مطالعات متعددی مسیرهای پاسخ استرس را در سلول‌های یوکاریوتی مختلف بررسی کرده‌اند. این مسیرها در انواع مختلف سلول از جمله سلول‌های کبدی، فیبروبلاست های جنینی، سلول‌های 293 کلیه جنینی انسان، ماکروفاژهای صفاقی، سلول‌های HeLa، سلول‌های K-562، سلول‌های قلبی عروقی، سلول‌های DU-145، استئوبلاست ها، استئوسارکوم انسانی U-2 OS تایید شده‌اند. سلول‌های PC12 و سلول‌های CHO-K1، نشان می‌دهد که PSCها ممکن است مسیرهای پاسخ استرس مشابهی را هنگام قرار گرفتن در معرض استرس نشان دهند. 

پاسخ به استرس اکسیداتیو
در شرایط عادی سلولی، Nrf2 با پروتئین 1 مرتبط با ECH مانند کلچ (Keap1) (که غنی از باقیمانده‌های سیستین است) کمپلکس می‌شود و کمپلکس Keap1-Nrf2 را تشکیل می‌دهد که در اثر متقابل آن با اسکلت سلولی اکتین در سیتوپلاسم جدا می‌شود. با این حال، زمانی که سلول‌ها در معرض استرس اکسیداتیو قرار می‌گیرند، چندین حسگر مانند MAPKs، کینازهای تنظیم شده با سیگنال خارج سلولی (ERK)، p38، پروتئین کیناز C (PKC) و PI3K فعال می‌شوند که منجر به فسفوریلاسیون هر دو Keap1 و Nrf2 می‌شود. این رویداد فسفوریلاسیون همراه با برهمکنش مستقیم بقایای سیستین Keap1 با ROS باعث ایجاد تغییرات ساختاری در Keap1 می‌شود و میل آن را به Nrf2 کاهش می‌دهد که با فسفریله شدن پایدار و فعال می‌شود.

پاسخ به استرس شوک حرارتی
مسیر پاسخ شوک حرارتی یک مکانیسم حیاتی است که در پاسخ به عوامل استرس زای فیزیکی و شیمیایی مختلف از جمله دماهای بالا، سموم شیمیایی، فلزات سنگین، استرس اکسیداتیو و همچنین شرایطی مانند عفونت‌ها، التهاب‌ها، سرطان‌ها، ایسکمی و بیماری‌های نورودژنراتیو فعال می‌شود. این فعال سازی بیان پروتئین‌های شوک حرارتی را افزایش می‌دهد. به طور معمول، فاکتور رونویسی شوک حرارتی 1 (Hsf-1) در حالت غیرفعال خود در سیتوپلاسم از طریق ارتباط با پروتئین شوک حرارتی 90 (Hsp90) حفظ می‌شود.

پاسخ به استرس هیپوکسیک
خانواده آنزیم‌های معروف به پرولیل هیدروکسیلازها (PHD) به طور مداوم سطوح اکسیژن داخل سلولی را کنترل می‌کنند. در شرایط عادی، پروتئین‌های PHD باقی‌مانده‌های پرولین را در HIF-1α هیدروکسیله می‌کنند و تعامل مستقیم آن با پروتئین سرکوب‌کننده تومور فون هیپل-لیندوآ (VHL) را تسهیل می‌کنند، که در واقع منجر به تخریب HIF-1α می‌شود. از سوی دیگر، در شرایط هیپوکسیک، اختلال در فعالیت PHD و درگیری مبدل‌های سیگنال مانند کینازهای p38 و PI3K منجر به تثبیت HIF-1α می‌شود. این به HIF-1α اجازه می‌دهد تا یک هترودایمر با HIF-1β تشکیل دهد، که به عناصر پاسخ هیپوکسی (HREs) در نواحی محرک ژن متصل می‌شود، رونویسی ژن‌های هدف را ترویج می‌کند و همچنین فعال کننده‌های رونویسی p300 و پروتئین اتصال دهنده عنصر پاسخ cAMP (CBP) را به خدمت می‌گیرد.

نقش عوامل استرس در خود تجدید و بقای PSCs
حفظ قابلیت حیات و پرتوانی سلول‌های بنیادی چالش مهمی در تحقیقات سلول‌های بنیادی است. تحقیقات متعددی بر روی توسعه پروتکل‌هایی برای افزایش میزان بقا و حفظ حالت پرتوان آن‌ها متمرکز شده است. در یک تحقیق پیشگامانه، تأثیر گرانش بر قابلیت زنده‌مانی و خود تجدیدپذیری iPSCها مورد بررسی قرار گرفت. iPSCهای موش در یک بیوراکتور نصب شده بر روی یک فضاپیما قرار گرفتند که ماموریتی 14 روزه را به فضا آغاز کرد و سلول‌ها را در معرض میکروگرانش واقعی (μg) قرار داد. همزمان، سلول‌های کنترل در یک دستگاه یکسان روی زمین نگهداری می‌شدند که نیروی گرانشی 1 گرم را تجربه می‌کرد. iPSCهای مشتق شده از موش‌های گزارشگر Oct4-GFP در مقایسه با سلول‌های کشت‌شده در 1 گرم، در معرض میکروگرم قرار گرفتند، قابلیت‌های بازسازی بیشتری را نشان دادند. 

نقش عوامل استرس در برنامه ریزی مجدد و تمایز iPSCها
از زمان کشف iPSCها، برنامه‌ریزی مجدد سلول‌های سوماتیک توجه قابل توجهی را در زمینه تحقیقات سلول‌های بنیادی به خود جلب کرده است، زیرا هدف آن دستیابی به سلول‌های پرتوان عملکردی است. با این حال، این فرآیند به دلیل عوامل مختلفی که بر تکرارپذیری آن و کیفیت iPSC های تولید شده تأثیر می‌گذارد، ناکارآمد باقی می‌ماند. عوامل متعددی از جمله سیستم تحویل فاکتورهای رونویسی، برنامه‌ریزی مجدد ژن‌های هدف، نوع سلول اهداکننده و شرایط کشت به عنوان عوامل مؤثر در این ناکارآمدی شناسایی شده‌اند. اخیراً نقش عوامل استرس زای بیرونی از جمله هیپوکسی، استرس شیمیایی و استرس مکانیکی در برنامه ریزی مجدد سلول‌های بنیادی به دلیل تأثیر آن‌ها بر تنظیم فاکتورهای رونویسی و بیان ژن از طریق مکانیسم‌های پاسخ به استرس مورد توجه قرار گرفته است.
به طرز جالبی، غلظت‌های مختلف اکسیژن نتایج مشخصی را در تمایز PSC به همراه داشت. برای مثال، تمایز جوانه‌های کبدی مشتق از hiPSC (hiPSCs-LB) به سلول‌های کبدی در اکسیژن 10 درصد در مقایسه با اکسیژن 2 درصد موفقیت‌آمیزتر بود، در حالی که iPSCها تمایز بهینه قلب را در اکسیژن 2 درصد نشان دادند. از طرف دیگر، قرار دادن mTSCها در معرض اکسیژن 2 درصد، بیان نشانگرهای چند توانی را افزایش داد، در حالی که mTSCهای کشت شده در اکسیژن 0.5 درصد نشانگرهای تمایز افزایش یافته را نشان دادند. هر دو mTSCs و hTSCs افزایش تکثیر را در اکسیژن 2٪ نشان دادند، همانطور که با بیان سیکلین B بالا در مقایسه با سلول‌های کشت شده در اکسیژن 20٪ نشان داده شد.  به طور قابل‌توجهی، hiPSCهای کشت شده در اکسیژن 60 درصد فعالیت HIF-1α را کاهش دادند و به سلول‌های غدد درون ریز پانکراس تمایز یافتند. این یافته‌ها نشان می‌دهد که هیپوکسی خفیف در محدوده 2 تا 10 درصد اکسیژن ممکن است نقش مهمی در تمایز و افزایش تکثیر داشته باشد. سطح اکسیژن اتمسفر (20٪) به نظر می‌رسد مانع از تکثیر سلولی می‌شود، اما به طرز جالبی، اکسیژن اضافی (60٪) انواع خاصی از تمایز را ترویج می‌کند. در نتیجه، تحقیقات بیشتر در مورد سطوح بهینه اکسیژن برای تمایزهای مختلف رده سلولی می‌تواند درک ما را از این مشاهدات عمیق‌تر کند.
پایان مطلب/.