به گزارش پایگاه اطلاع رسانی بنیان، بر اساس تحقیقات جدید دانشمندان، جهش در یک منطقه ژنتیکی که ثبات RNA را تنظیم می‌کند، می‌تواند بر نتایج سرطان پروستات و مقاومت دارویی تأثیر بگذارد. طبق نظر محققان نکته اصلی این است که چرخه زندگی یک RNA برای سرطان پروستات واقعا مهم است و از نظر عملکردی با نتایج بیمار مرتبط است. این تیم تکنیک‌های ابتکاری جدیدی را برای آزمایش اینکه آیا جهش‌های مرتبط با سرطان در ناحیه‌ای از RNA که کمی مطالعه شده و هنوز مرموز است می‌تواند بر تولید پروتئین و عملکرد سلولی تأثیر بگذارد یا خیر، که در ادامه دو روش مکمل را توسعه دادند که به آن‌ها اجازه داد اهمیت هزاران جهش مرتبط با سرطان را که در DNA تومورهای پیشرفته پروستات پنهان شده‌اند، ارزیابی کند. کار محققان نشان می‌دهد که جهش‌ها در این منطقه ژنتیکی کلیدی می‌توانند بر روی RNA تأثیر بگذارند تا به رشد سلول‌های سرطانی و مقاومت در برابر درمان دارویی کمک کنند. در حالی که دانشمندان تلاش می‌کنند تا به استراتژی‌های دقیق سرطان شناسی و درمان های مناسب سرطان بیفزایند، محققان امیدوارند که این مطالعه این محققان را تشویق کند تا بیشتر در مورد اینکه کدام جهش ممکن است به سرطان کمک کند و کجا برای اهداف درمانی آینده شکار کنند، فکر کنند.

RNA: پیوند ضروری بین ژن و پروتئین

واکسن‌های مبتنی بر RNA کووید-۱۹ برای اولین بار RNA پیام‌رسان را معرفی کردند، مولکول‌های واسطه‌ای که سلول‌های ما را قادر می‌سازند اطلاعات موجود در DNA را به پروتئین تبدیل کنند. پروتئین‌ها فرآیندهای بیولوژیکی سلول‌های ما را اجرا می‌کنند و دستورالعمل‌های ساخت آنها در DNA ما تعبیه شده است. برای ساختن پروتئین‌ها، سلول‌های ما این اطلاعات را کپی یا رونویسی می‌کنند و در بسیاری از مولکول‌های پیام‌رسان یا mRNA که آن‌ها را به ماشین‌های مولکولی پروتئین‌ساز منتقل می‌کنند، آن را به رشته‌هایی از اسیدهای آمینه ترجمه می‌کنند. فاکتورهای زیادی تنظیم می‌کنند که چند پروتئین پس از روشن شدن یک ژن تولید می شود. نکته مهمی که باید درک کرد این است که هر یک از این مراحل یک مسیر خطی نیستند. مراحل نظارتی بسیار عجیب دیگری وجود دارد که می‌تواند وجود داشته باشد و هر یک از آنها می‌تواند پروتئین‌ها را خراب کند که می‌تواند منجر به سرطان شود. اینکه چند mRNA ساخته می‌شود، چه مدت دوام می‌آورد، و چه تعداد پروتئین از هر نسخه تولید می‌شود، همه نقش دارند، و بسیاری از اینها توسط خود mRNA‌ها تنظیم می‌شود.  این مطالعه بر بخشی از RNA تمرکز می‌کند که اطلاعات پروتئینی را رمزگذاری نمی‌کند، اما در عوض به تنظیم سنتز پروتئین و مدت زمانی که RNA قبل از تجزیه شدن می‌چسبد، کمک می‌کند. این یکی از بخش‌هایی است که به عنوان یک منطقه ترجمه نشده یا UTR در هر انتهای mRNA شناخته می‌شود. در یک طرف UTR 5' (یا 5-prime) و در طرف دیگر UTR 3' قرار دارد. (RNA از بازهای اسید ریبونوکلئیک تشکیل شده است که در اصل حلقه هایی از پنج اتم کربن هستند. اتم های کربن از 1 تا 5 برچسب گذاری شده اند و بازها با استفاده از کربن های 5 و 3 به یک گروه فسفات مشترک به یکدیگر متصل می‌شوند. در یک انتهای RNA رشته کربن 5 غیر متصل است و در انتهای دیگر، کربن 3 آزاد است. UTR ها همچنین می‌توانند جهش یافته باشند، که می‌تواند سطوح پروتئین را تغییر دهد حتی اگر پروتئین‌های تولید شده طبیعی باشند. رشد بیش از حد مشخصه سرطان است. مصرف بیش از حد یک پروتئین تقویت کننده رشد یا مقدار بسیار کمی از پروتئین بازدارنده رشد می تواند باعث سرطانی شدن یا ماندن سلول ها شود.

مطالعات قبلاً نشان داده است که جهش‌های مرتبط با سرطان پروستات در 5'UTR احتمالاً نقش مهمی در سرطان پروستات دارند. این یک علامت سوال بر UTR دیگر mRNA باقی گذاشت. توجه زیادی به چند جهش فردی در 3'UTR شده است، اما توجه زیادی به خود 3'UTR نشده است. این یک نقطه کور است. هر دو UTR می‌توانند از نظر تعداد پایه‌هایشان متفاوت باشند، اما 5'UTR در حدود 1600 است. 3'UTR می‌تواند سه برابر طولانی‌تر باشد. بسیار طولانی‌تر از آن که حتی پیشرفته‌ترین فناوری‌های توالی‌یابی ما در یک مرحله کامل شوند. محققان برای مطالعه اثرات هزاران جهش 3'UTR مرتبط با سرطان پروستات، نیاز به توسعه تکنیک هایی داشت که 3'UTR های طولانی را به روشی چندگانه مقابله می‌کرد. یک MPRA اجازه می‌دهد تا بررسی شود که چگونه جهش‌ها بر کارایی ترجمه تأثیر می‌گذارند (سرعت تولید پروتئین‌ها از mRNA)، در حالی که تکنیک MPRA دوم تجزیه و پایداری RNA را ارزیابی می‌کند.

جهش‌های 3'UTR مرتبط با سرطان ممکن است باعث رشد و مقاومت دارویی شوند

محققان روش‌های خود را بر روی بیش از 14000 جهش 3'UTR یافت شده در 185 تومور پیشرفته پروستات که گسترش یافته و در برابر درمان‌های مسدودکننده آندروژن، که به عنوان سرطان پروستات مقاوم نیز شناخته می‌شود، گسترش یافته و مقاومت نشان داده است. این تیم تحقیقاتی جهش‌های موجود در تومورها را بررسی کرد، اما در نمونه‌های مشابه بافت سالم بررسی نشد. نمونه‌ها از 79 بیمار که به برنامه کالبدگشایی بافت دانشگاه واشنگتن بافت اهدا کرده بودند. 101 بیمار که به پروژه Stand Up to Cancer West Coast Dream اهدا کرده بودند. و پنج مدل پیوند زنوگرافت مشتق شده از بیمار (که در آن بافت تومور گرفته شده از بیماران در موش رشد می‌کند .وقتی محققان رویکرد MPRA خود را برای 14000 جهش 3'UTR به کار بردند، مشاهده کردند که بسیاری از آنها کارایی ترجمه را تغییر داده اند. جهش‌های عملکردی در ژن های پروسرطان معمولاً تولید پروتئین را تا 16 برابر افزایش می‌دهد. آنهایی که در ژن‌های ضد سرطانی هستند معمولاً کارایی ترجمه را حتی تا سه برابر کاهش می‌دهند که منجر به کاهش سطح پروتئین بالقوه مهارکننده سرطان می‌شود. شوستر هنگامی که پایداری RNA را ارزیابی کرد، دریافت که 150 جهش 3'UTR مبتنی بر بیمار، که بسیاری از ژن‌های شناخته شده برای ترویج سرطان هستند، ثبات RNA را تغییر دادند. بیشتر در ژن‌هایی رخ می‌دهد که ممکن است به تغییر سرطان پروستات به یک نوع نورواندوکرین کمک کند، که می‌تواند با تکامل تومورها برای فرار از درمان‌های مسدودکننده هورمون ایجاد شود. شوستر از CRISPR برای معرفی دو جهش از 3'UTR استفاده کرد که بیشترین تأثیر را بر تولید پروتئین در DNA داشتند تا بررسی کند که آیا آنها بر عملکرد سلولی نیز تأثیر می گذارند یا خیر. حداقل یکی، در ژنی برای پروتئین ZWILCH، که نقش مهمی در تقسیم سلولی ایفا می کند، ممکن است بتواند به سلول های تومور کمک کند تا بر قرار گرفتن در معرض سیس پلاتین غلبه کنند. سیس پلاتین یک شیمی درمانی است که به DNA آسیب می رساند و تقسیم سلولی را درست در نقطه ای که ZWILCH مهم است، مسدود می کند.

کاوش عمیق تر در زیست شناسی RNA، سرطان

یافته‌های محققان علاوه بر نشان دادن اینکه جهش‌های 3'UTR می‌توانند اثرات بالقوه تحریک‌کننده سرطان روی ژن‌ها داشته باشند، نشان می‌دهد که جهش‌های 3'UTR می‌تواند به محققان درباره اینکه چگونه توالی و شکل RNA بر نحوه عملکرد و تنظیم آن تأثیر می‌گذارد، بیاموزد. بیش از 75 درصد از جهش‌های 3'UTR که بازده ترجمه را تحت تأثیر قرار دادند، توالی‌هایی را تغییر دادند که مولکول‌های دیگر برای تعامل با RNA استفاده می‌کنند. محققان همچنین امیدوارند که درک بهتری از نحوه تعامل RNA با RNA داشته باشند، زیرا 3' و 5'UTRs نیز به روش های بالقوه مهمی با یکدیگر تعامل دارند. در حالی که RNA های پیام رسان ممکن است شناخته شده ترین باشند، بسیاری از انواع دیگر RNA ها در سلول‌ها وجود دارد و برخی به 3'UTRs متصل شده و آنها را تنظیم می‌کنند. هسیه گفت که گام دیگر آینده بررسی ژنتیک 3'UTRs در سلول‌های منفرد خواهد بود. این تحقیقات بخش مهمی از چشم انداز جهشی سرطان های پروستات و شاید انواع دیگر تومورها نیز هستند.

پایان مطلب./